DokumenPeraturan Kementerian / Lembaga/BadanBerlaku

Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 9 Tahun 2025

Nomor: 9
Tahun: 2025
Ditetapkan: 23 April 2025
Status: Berlaku
Pasal terindeks: 8

Lembaga terkait

Ringkasan

Peraturan ini mengatur mengenai Pengkajian risiko keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat meliputi: a. Bahan Aktif Obat; dan b. Eksipien.

Isi peraturan

Menimbang

b.bahwa kajian risiko keamanan dan/atau mutu obat dan bahan obat sebagaimana dimaksud dalam huruf a, diterapkan untuk melindungi masyarakat dari obat dan bahan obat yang tidak sesuai dengan standar dan persyaratan keamanan dan/atau mutu yang berisiko terhadap kesehatan;
c.bahwa berdasarkan ketentuan Pasal 3 ayat (1) huruf d Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017 tentang Badan Pengawas Obat dan Makanan, Badan Pengawas Obat dan Makanan menyelenggarakan fungsi pelaksanaan pengawasan sebelum beredar dan pengawasan selama beredar;
d.bahwa berdasarkan pertimbangan sebagaimana dimaksud dalam huruf a, huruf b, dan huruf c, perlu

Menetapkan

menetapkan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan tentang Pedoman Kajian Risiko Keamanan dan/atau Mutu Obat dan Bahan Obat; Mengingat : 1. Peraturan Presiden Nomor 80 Tahun 2017 tentang Badan Pengawas Obat dan Makanan (Lembaran Negara Republik Indonesia Tahun 2017 Nomor 180);

2.Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 21 Tahun 2020 tentang Organisasi dan Tata Kerja Badan Pengawas Badan Obat dan Makanan (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2020 Nomor 1002) sebagaimana telah diubah dengan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 13 Tahun 2022 tentang Perubahan atas Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 21 Tahun 2020 tentang Organisasi dan Tata Kerja Badan Pengawas Badan Obat dan Makanan (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2022 Nomor 629);
3.Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 19 Tahun 2023 tentang Organisasi dan Tata Kerja Unit Pelaksana Teknis pada Badan Pengawas Obat dan Makanan (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2023 Nomor 611) sebagaimana diubah dengan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 3 Tahun 2025 tentang Perubahan atas Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 19 Tahun 2023 tentang Organisasi dan Tata Kerja Unit Pelaksana Teknis pada Badan Pengawas Obat dan Makanan (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2025 Nomor 39); MEMUTUSKAN: Menetapkan : PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN TENTANG PEDOMAN KAJIAN RISIKO KEAMANAN DAN/ATAU MUTU OBAT DAN BAHAN OBAT.

Pasal 1

Dalam Peraturan Badan ini yang dimaksud dengan:

1.Obat adalah bahan, paduan bahan, termasuk produk biologi, yang digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan, peningkatan Kesehatan, dan kontrasepsi untuk manusia.
2.Bahan Obat adalah bahan yang berkhasiat atau tidak berkhasiat yang digunakan dalam pengolahan Obat dengan standar dan mutu sebagai bahan farmasi.
3.Bahan Aktif Obat adalah tiap bahan atau campuran bahan yang digunakan dalam pembuatan sediaan farmasi, dan apabila digunakan dalam pembuatan Obat akan menjadi zat aktif Obat tersebut.
4.Bahan Tambahan Obat yang selanjutnya disebut Eksipien adalah bahan selain Bahan Aktif Obat yang telah dievaluasi dengan benar keamanannya dan termasuk dalam sistem pengantaran obat (drug delivery system) untuk meningkatkan keamanan dan efektivitas Obat selama penyimpanan dan penggunaan.
5.Nitrosamin adalah kelompok senyawa yang memiliki struktur kimia gugus fungsi nitroso yang berikatan dengan gugus fungsi amina.
6.Cemaran Nitrosamin adalah senyawa Nitrosamin yang tidak sengaja ada dan/atau tidak dikehendaki dalam Obat dan Bahan Obat yang berasal dari lingkungan atau sebagai akibat proses produksi yang dapat mengganggu, merugikan, dan membahayakan kesehatan manusia.
7.Industri Farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin sesuai dengan ketentuan peraturan perundang- undangan untuk melakukan kegiatan pembuatan Obat dan Bahan Obat.
8.Kepala Badan adalah Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Pasal 2

(1)Pengkajian risiko keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat dilaksanakan untuk memastikan Obat dan/atau Bahan Obat yang dibuat oleh Industri Farmasi telah sesuai dengan standar dan persyaratan keamanan dan/atau mutu.
(2)Bahan Obat sebagaimana dimaksud pada ayat (1) meliputi:
1. a.Bahan Aktif Obat; dan
2. b.Eksipien.
(3)Pengkajian risiko keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dilaksanakan sesuai dengan pedoman:
1. a.kajian risiko keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat terhadap Cemaran Nitrosamin sebagaimana tercantum dalam Lampiran I yang merupakan bagian tidak terpisahkan dari Peraturan Badan ini;
2. b.kajian risiko pemenuhan mutu Eksipien untuk produksi Obat sebagaimana tercantum dalam Lampiran II yang merupakan bagian tidak terpisahkan dari Peraturan Badan ini; dan
3. c.kajian risiko pengujian mikrobiologi Bahan Obat untuk produksi Obat sebagaimana tercantum dalam Lampiran III yang merupakan bagian tidak terpisahkan dari Peraturan Badan ini.
(4)Pengkajian risiko keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat dilaksanakan untuk Obat yang belum memiliki izin edar dan/atau Obat yang telah memiliki izin edar dari Kepala Badan.
(5)Pengkajian risiko keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat sebagaimana dimaksud pada ayat (3) dilaksanakan berdasarkan keluaran/hasil proses manajemen risiko yang mempertimbangkan kesesuaian dengan aspek pengetahuan dan pengalaman baru terkait risiko.

Pasal 3

(1)Pedoman sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (3) sebagai acuan bagi:
1. a.Industri Farmasi dalam melaksanakan:
  1. 1.kajian keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat terhadap Cemaran Nitrosamin;
  2. 2.kajian risiko pemenuhan mutu Eksipien untuk produksi Obat; dan
  3. 3.kajian risiko pengujian mikrobiologi Bahan Obat untuk produksi Obat.
2. b.Badan Pengawas Obat dan Makanan dalam melaksanakan evaluasi terhadap hasil kajian risiko yang dilaksanakan oleh Industri Farmasi dalam rangka pengawasan Obat sebelum beredar dan selama beredar.
(2)Pedoman kajian keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat terhadap Cemaran Nitrosamin sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (3) huruf a meliputi:
1. a.informasi mengenai Cemaran Nitrosamin dan batas asupan harian interim;
2. b.pengembangan metode analisis dan contoh batas perhitungan Nitrosamin dalam obat berdasarkan batas dosis harian maksimum; dan
3. c.tahapan kajian risiko.
(3)Pedoman kajian risiko pemenuhan mutu Eksipien untuk produksi Obat sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (3) huruf b meliputi:
1. a.tim manajemen risiko dan kategorisasi Eksipien; dan
2. b.prinsip penilaian risiko Eksipien.
(4)Pedoman kajian risiko pengujian mikrobiologi Bahan Obat untuk produksi Obat sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (3) huruf c meliputi tahapan kajian risiko pengujian mikrobiologi pada Bahan Obat.

Pasal 4

(1)Kajian risiko keamanan dan/atau mutu Obat dan Bahan Obat terhadap Cemaran Nitrosamin sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (3) huruf a disampaikan kepada Kepala Badan apabila hasil kajian menunjukkan potensi keberadaan Cemaran Nitrosamin pada Obat dan/atau Bahan Obat.
(2)Kajian risiko pemenuhan mutu Eksipien untuk produksi Obat sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (3) huruf b harus dilaksanakan apabila standar dan persyaratan mutu Eksipien tidak dipenuhi secara menyeluruh.
(3)Kajian risiko pengujian mikrobiologi Bahan Obat untuk Produksi Obat sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (3) huruf c harus dilaksanakan untuk:
1. a.Bahan Obat sebagaimana tercantum dalam kompendial yang tidak mempersyaratkan pengujian batas mikroba pada monografi; dan
2. b.Bahan Obat yang tidak tercantum dalam kompendial.
(4)Kajian risiko pemenuhan mutu Eksipien untuk produksi Obat dan kajian risiko pengujian mikrobiologi Bahan Obat untuk Produksi Obat sebagaimana dimaksud pada ayat (2) dan (3) disampaikan kepada Kepala Badan sebagai pemenuhan dokumen registrasi obat dan menjadi bagian penerapan Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik.

Pasal 5

Pada saat Peraturan Badan ini mulai berlaku, Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 2 Tahun 2023 tentang Pedoman Pengkajian Keamanan dan/atau Mutu Obat dan Bahan Obat terhadap Cemaran Nitrosamin (Berita Negara Republik Indonesia Tahun 2023 Nomor 50), dicabut dan dinyatakan tidak berlaku.

Pasal 6

Peraturan Badan ini mulai berlaku pada tanggal diundangkan. Agar setiap orang mengetahuinya, memerintahkan pengundangan Peraturan Badan ini dengan penempatannya dalam Berita Negara Republik Indonesia. Ditetapkan di Jakarta pada tanggal 23 April 2025 KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN, Œ TARUNA IKRAR Diundangkan di Jakarta pada tanggal Д DIREKTUR JENDERAL PERATURAN PERUNDANG-UNDANGAN KEMENTERIAN HUKUM REPUBLIK INDONESIA, Ѽ DHAHANA PUTRA BERITA NEGARA REPUBLIK INDONESIA TAHUN 2025 NOMOR Ж LAMPIRAN I PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN NOMOR 9 TAHUN 2025 TENTANG PEDOMAN KAJIAN RISIKO KEAMANAN DAN/ATAU MUTU OBAT DAN BAHAN OBAT PEDOMAN KAJIAN RISIKO KEAMANAN DAN/ATAU MUTU OBAT DAN BAHAN OBAT TERHADAP CEMARAN NITROSAMIN Sebagai cemaran kimia, Nitrosamin dilaporkan terdapat dalam air, produk olahan susu, daging, dan sayuran pada kadar yang sangat rendah. Cemaran ini menjadi isu yang banyak dibahas karena bersifat karsinogenik sehingga keberadaannya dalam Obat dan Bahan Obat harus dikendalikan. Pada tahun 2018, N-nitrosodimetilamin (NDMA) dan N- nitrosodietilamin (NDEA) terdeteksi sebagai cemaran pada beberapa Bahan Obat golongan Angiotensin Receptor Blocker (ARB) seperti valsartan dan Bahan Obat yang menggunakan rute sintesis tertentu. Pengamatan tersebut memicu penilaian rute sintesis lebih lanjut dan pengembangan metode analisis untuk mengukur kedua Cemaran Nitrosamin ini. Sebagai konsekuensi, terdapat tambahan kriteria Obat yang dievaluasi. Selain NDMA dan NDEA, dalam beberapa kasus turunan Nitrosamin lainnya juga harus menjadi perhatian. Dalam upaya membatasi potensi kelompok senyawa Nitrosamin yang diduga mempunyai efek karsinogenik, maka pedoman ini disusun sebagai panduan dalam pengendalian risiko Cemaran Nitrosamin pada Obat dan Bahan Obat yang mencakup penetapan:

a.sistem pengendalian kadar Nitrosamin untuk memastikan nilai cemarannya di bawah batas asupan interim yang dapat diterima; dan
b.tindak lanjut yang harus dilakukan Industri Farmasi terkait hasil kajian risiko keberadaan Cemaran Nitrosamin. Terdapat beberapa mekanisme yang menyebabkan masuk atau terbentuknya Nitrosamin sebagai cemaran dalam produk farmasi. Secara khusus, Nitrosamin terbentuk melalui reaksi kimia amina sekunder atau tersier dengan nitrit dalam kondisi asam. Beberapa contoh sumber atau rute sintesis yang dilaporkan dapat mengarah pada pembentukan Nitrosamin berdasarkan identifikasi empiris atau dilaporkan dalam literatur diantaranya sebagai berikut (tetapi tidak terbatas pada):
1. 1.Proses pengolahan Bahan Obat dalam kondisi tertentu dan adanya reagen, pelarut, bahan baku, dan alat bantu pengolahan tertentu. Walaupun terdapat langkah-langkah pengolahan dan pemurnian, spesi reaktif baik yang sengaja ditambahkan atau terbentuk selama proses/reaksi (misalnya, nitrit dan amina sekunder dalam kondisi asam) dapat terbawa ke langkah berikutnya (lihat Gambar 1. Reaksi Pembentukan Nitrosamin). Pembentukan senyawa heterosiklik yang mengandung nitrogen dengan menggunakan azida diikuti dengan penambahan asam nitrat untuk menghilangkan kelebihan azida perlu diberikan perhatian khusus. Gambar 1. Reaksi Pembentukan Nitrosamin
2. 2.Bahan Obat yang dapat terdegradasi dalam beberapa kondisi yang mengakibatkan pembentukan Nitrosamin (misalnya, ranitidin).
3. 3.Degradasi pelarut (misalnya, dimetilformamida (DMF)) yang mengarah pada pembentukan dialkil amina).
4. 4.Pengotor dalam bahan baku, pelarut (termasuk pelarut daur ulang), reagen, atau katalis.
5. 5.Pengotor dalam bahan dan bahan antara, reagen, dan pelarut yang digunakan untuk menyiapkan bahan awal atau bahan antara.
6. 6.Pengotor dalam air, eksipien, atau alat bantu pengolahan yang digunakan dalam produksi Obat.
7. 7.Selama pembuatan Obat dalam kondisi reaksi tertentu dan dengan adanya prekursor untuk pembentukan Nitrosamin.
8. 8.Pengotor dalam sistem penutup wadah untuk Obat, yang mungkin mampu membentuk Nitrosamin, terutama jika terkait dengan bahan yang mengandung amina dan sumber potensial zat penitrosasi (misalnya, nitrit, nitroselulosa). Sejauh ini telah diidentifikasi dan dilaporkan tujuh Cemaran Nitrosamin yang secara teoritis bisa terdapat dalam Obat, yaitu N- nitrosodimetilamin (NDMA), N-nitrosodietilamin (NDEA), Asam-N- nitroso-N-metil-4-aminobutirat (NMBA), N-nitrosoisopropiletilamin (NIPEA), N- nitrosodiisopropilamin (NDIPA), N-nitrosodibutilamin (NDBA), dan N- nitrosometilphenilamin (NMPA). Lima di antaranya (NDMA, NDEA, NMBA, NIPEA, dan NMPA) telah terdeteksi dalam Obat dan Bahan Obat. B. Tujuan Pedoman ini bertujuan untuk memberikan informasi terkait Cemaran Nitrosamin, dan sebagai standar minimum yang berisi langkah-langkah yang harus dilakukan oleh produsen Bahan Aktif Obat dan industri Obat untuk mendeteksi keberadaan dan mencegah pembentukan Cemaran Nitrosamin pada kadar yang tidak dapat diterima dalam Obat dan Bahan Obat. Pedoman ini juga sebagai acuan bagi Industri Farmasi dalam melaksanakan analisis risiko Obat yang berpotensi mengandung Cemaran Nitrosamin agar dapat mendeteksi dan mencegah keberadaan cemaran tersebut guna menjamin keamanan dan mutu Obat yang beredar di Indonesia. C. Ruang Lingkup Ruang lingkup pedoman ini mencakup semua Obat dan/atau Bahan Obat yang beredar di Indonesia, baik yang mengandung bahan aktif farmasi yang disintesis secara kimia, maupun produk Obat biologi. D. Definisi Umum
9. 1.Acceptable Intake (AI) adalah ambang batas asupan dengan risiko terhadap kesehatan dapat diabaikan.
10. 2.Threshold of Toxicological Concern (TTC) adalah pendekatan yang dikembangkan untuk menentukan asupan yang dapat diterima dari suatu senyawa kimia yang belum dipelajari dengan risiko efek karsinogenik atau efek toksik lain dapat diabaikan. Karakterisasi risiko senyawa Nitrosamin dengan pendekatan TTC tidak dapat diterapkan dan sebagai alternatif, harus tersedia data keamanan untuk menentukan Acceptable Intake (AI). Terdapat sejumlah metode yang digunakan oleh para toksikologis dalam penentuan nilai AI antara lain dengan menggunakan pendekatan Tumorigenic Dose Rate 50 (TD50), BenchMark Dose Lower 95% Bound Confidence Limit (BMDL10) sebagai basis perhitungan. Dalam hal ini, digunakan TD50 dari NDMA, NDEA, dan senyawa Nitrosamin lainnya sebagai data representatif dalam melakukan ekstrapolasi linier untuk menentukan tingkat risiko yang dapat diterima. Pendekatan TD50 sebagai Point of Departure (PoD) telah disepakati dan terharmonisasi secara Internasional berdasarkan pedoman ICH M7 (R1). Berdasarkan informasi tersebut, batas asupan interim yang dapat diterima untuk cemaran spesifik yang telah diadopsi oleh sebagian besar regulator internasional terdapat pada Tabel 1. Karena kemiripan secara struktur, NDIPA, NIPEA, NMPA, dan NMBA dianggap memiliki profil toksikologi seperti NDMA dan NDEA oleh regulator internasional. Sedangkan, untuk Cemaran Nitrosamin yang tidak terdapat dalam Tabel 1, prinsip dalam pedoman ICH M7 (R1) dapat digunakan dalam menentukan AI. Tabel 1. Batas asupan harian interim yang dapat diterima untuk cemaran N-nitrosamin Nama Singkatan Nama Cemaran Asupan yang dapat diterima (AI limit) (ng/hari) NDMA N-nitrosodimetilamin 96,0 NDEA N-nitrosodietilamin 26,5 NMBA Asam-N-nitroso-N-metil-4- aminobutirat 96,0 NMPA N-nitrosometilphenilamin 26,5 NDIPA N-nitrosodiisopropilamin 26,5 NIPEA N-nitrosoisopropiletilamin 26,5 Dalam hal ini, AI merupakan paparan harian terhadap senyawa NDMA, NDEA, NMBA, NDIPA, atau NIPEA yang memiliki risiko kanker 1:100.000 dengan durasi pemaparan selama 70 tahun. Konversi batas asupan yang dapat diterima ke dalam satuan bagian per juta (bpj) dalam produk, dapat bervariasi antar produk dan dihitung berdasarkan dosis harian maksimum/maximum daily dose (MDD) yang disetujui. Kadar Nitrosamin yang dapat diterima = AI / MDD AI = asupan Nitrosamin yang dapat diterima (μg/hari) MDD = dosis harian maksimum Bahan Obat (g/hari) Tabel 1 merupakan batas asupan harian interim yang masih diizinkan untuk cemaran N-Nitrosamin yang digunakan sebagai panduan Industri Farmasi dalam menentukan batas Cemaran Nitrosamin dalam Bahan Obat dan Obat. Batas pada Tabel 1 berlaku jika dalam produk Obat hanya mengandung Cemaran Nitrosamin tunggal. Jika terdeteksi lebih dari satu Cemaran Nitrosamin dalam Tabel 1 dan kuantitas total Cemaran Nitrosamin lebih besar dari 26,5 ng/hari (yaitu acceptable intake Cemaran Nitrosamin yang paling poten) berdasarkan nilai MDD, Industri Farmasi harus berkonsultasi dengan Badan Pengawas Obat dan Makanan untuk melakukan evaluasi. Misalnya, untuk produk Obat dengan MDD 880 mg/hari, maka batas kadar total Nitrosamin 0,03 bpj tidak akan melampaui batas AI 26,5 ng/hari. Pengujian Nitrosamin memerlukan prosedur analisis yang sensitif untuk dapat mendeteksi dan menetapkan kadar Cemaran Nitrosamin yang rendah. Umumnya, prosedur yang paling reliable serta memiliki sensitivitas dan selektivitas yang baik adalah teknik pemisahan kromatografi yang dilengkapi dengan detektor spektrometri massa, contoh: Kromatografi Cair Kinerja Tinggi-Spektrofotometri Massa/ Spektrofotometri Massa (KCKT-SM/SM) dan Kromatografi Gas- Spektrofotometri Massa/Spektrofotometri Massa (KG- SM/SM). Contoh metode analisis kuantitatif hasil pengembangan metode di Pusat Pengembangan Pengujian Obat dan Makanan Nasional (PPPOMN) tercantum sebagaimana dalam BAB V. Jika digunakan metode analisis alternatif, perlu dilakukan validasi metode analisis dengan mengacu pada Lampiran FI Edisi VI, Validasi Prosedur dalam Farmakope <1381> atau sesuai perkembangan kompendial terkini lainnya dan pedoman yang berlaku secara internasional. Terdapat beberapa hal yang harus diperhatikan dalam pengujian Cemaran Nitrosamin. Preparasi sampel yang tepat merupakan langkah penting dalam menganalisis Cemaran Nitrosamin dengan kadar rendah. Untuk mencegah kehilangan atau pembentukan Nitrosamin sebagai artefak prosedur analisis, perlu diperhatikan hal-hal berikut:
11. 1.terbentuknya artefak Nitrosamin secara in situ, khususnya pada analisis menggunakan metode KG. Contoh: adanya dialkil amin (dimetilamin) sebagai cemaran proses atau counter ion garam bahan aktif yang dengan adanya nitrit dan asam; dan pada pengujian Nitrosamin dalam ranitidin dengan kondisi suhu tinggi.
12. 2.pelarutan total versus ekstraksi selektif: jika senyawa Obat mengandung gugus dimetilamino, perlu dihindari pelarutan senyawa Obat bila digunakan teknik analisis KG. Senyawa Obat dengan gugus dimetilamino pada konsentrasi tinggi dengan adanya pereaksi nitrosasi dapat menghasilkan Nitrosamin di dalam port injeksi ketika disuntikkan ke dalam instrumen KG. Pada kondisi ini, ekstraksi sampel harus dilakukan untuk mencegah pelarutan senyawa Obat (dalam hal ini berperan sebagai matriks) dengan tetap mempertahankan efisiensi ekstraksi Nitrosamin yang terkandung pada sampel uji. Beberapa hal juga diketahui dapat mengganggu penetapan Nitrosamin:
13. 1.adanya sesepora (trace amounts) Nitrosamin dalam bahan dan alat yang digunakan dalam pengujian (misalnya air, udara, wadah plastik, tutup karet/elastomer).
14. 2.adanya puncak spesifik Nitrosamin tertentu yang berhimpitan dengan puncak senyawa lain misalnya co-eluting DMF dengan NDMA. Evaluasi karakteristik kinerja analitik Nitrosamin dapat dilakukan dengan dengan mengacu pada Lampiran FI VI, Validasi Prosedur dalam Farmakope <1381>. Kriteria kinerja untuk parameter ini harus ditetapkan dengan tepat dan dikonfirmasi melalui validasi untuk memastikan bahwa metode tersebut sesuai untuk tujuan penggunaan berdasarkan analit spesifik, matriks, dan kebutuhan presisi serta akurasi prosedur analisis. Presisi dan recovery sangat bergantung pada konsentrasi dan kompleksitas matriks, dan justifikasi kriteria keberterimaan yang diusulkan perlu dinyatakan dalam dokumentasi prosedur validasi. B. Contoh Perhitungan Batas Cemaran dalam Sediaan Berdasarkan Dosis Harian Maksimum Berikut merupakan perhitungan batas maksimum cemaran NDMA dalam tablet Valsartan (dengan asumsi berat badan populasi adalah 50 kg dan dosis maksimum harian Valsartan adalah 320 mg/hari) menggunakan basis perhitungan TD50. - Nilai TD50 untuk NDMA adalah 0,096 mg/kg berat badan/hari (Pustaka: EMA. Nitrosamine impurities in human medicinal products, 2020). - Perhitungan: Dilakukan ekstrapolasi untuk menghitung the excess risk level for cancer pada level 1:100.000 dengan cara membagi nilai TD50 dengan 50.000 sehingga: (0,096 mg/kg berat badan/hari) / 50.000 = 0,00000192 mg/kg berat badan/hari atau 1,92 ng/kg berat badan/hari. Untuk orang dengan berat badan 50 kg, maka akan menghasilkan nilai AI = 50 kg x 1,92 ng/kg berat badan/hari = 96 ng/hari yang setara dengan (96/1000) μg/hari / 0,32 g = 0,3 ppm NDMA dalam tablet Valsartan dengan dosis maksimum harian adalah 0,32 gram. Gambar 2. Alur Kajian Risiko Keberadaan Nitrosamin Berdasarkan gambar skenario di atas, dapat dijelaskan langkah yang harus dilakukan oleh Industri Farmasi adalah sebagai berikut:
15. 1.Industri Farmasi melakukan penilaian risiko keberadaan Cemaran Nitrosamin (Bahan Obat dan Obat). Industri dapat mengikuti form yang tertera pada Formulir 1A, 1B, 1C, dan 1D pada pedoman ini atau dapat mengacu pada pedoman “ICH guidance for industry Q9 Quality Risk Management”. Tindak lanjut terhadap hasil yang diperoleh dari kajian tahap 1, adalah sebagai berikut:
a.Apabila hasil kajian keberadaan Cemaran Nitrosamin menunjukkan tidak adanya potensi keberadaan Cemaran Nitrosamin, industri tidak perlu melaporkan hasil kajian kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan. Hasil kajian tersebut merupakan dokumen mutu industri yang apabila dibutuhkan dalam rangka pengawasan sebelum dan selama beredar, Badan Pengawas Obat dan Makanan dapat meminta dokumen tersebut.
b.Apabila hasil kajian keberadaan Cemaran Nitrosamin menunjukkan adanya potensi keberadaan Cemaran Nitrosamin, industri melanjutkan ke tahap 2.
1. 2.Industri Farmasi melakukan uji konfirmasi melalui pengujian menggunakan metode analisis kuantitatif hasil pengembangan laboratorium Badan Pengawas Obat dan Makanan sebagaimana tercantum dalam BAB V atau metode lain yang sudah divalidasi. Jumlah bets Bahan Obat dan/atau Obat yang diuji harus representatif dan mempertimbangkan risiko. Jika sumber risiko telah diidentifikasi dengan baik sehingga tingkat cemaran diharapkan konsisten dari bets ke bets, pengujian dilakukan pada 10% jumlah bets setahun, atau 3 bets per tahun, dipilih yang tertinggi. Jika produksi kurang dari 3 bets dalam setahun, maka semua bets diuji. Pengujian tidak hanya pada bets yang baru diproduksi tetapi juga sampel bets yang disimpan dan belum mencapai kedaluwarsa. Untuk Bahan Obat dapat menggunakan data dari produsen yang dilengkapi dengan data dukung hasil pengujian yang memadai. Dari hasil uji konfirmasi yang dilakukan, langkah selanjutnya mengikuti skenario berikut:
a.Skenario A ● hasil uji konfirmasi ditemukan Cemaran Nitrosamin dengan kadar melebihi nilai AI; atau ● hasil uji konfirmasi ditemukan total kadar Nitrosamin melebihi nilai AI Nitrosamin yang paling poten (jika ditemukan Cemaran Nitrosamin lebih dari satu).
b.Skenario B ● hasil uji konfirmasi ditemukan Cemaran Nitrosamin dengan kadar lebih besar dari 10% nilai AI dan lebih kecil dari nilai AI; atau ● hasil uji konfirmasi ditemukan total kadar Nitrosamin lebih besar dari 10% nilai AI dan lebih kecil dari nilai AI Nitrosamin yang paling poten (jika ditemukan Cemaran Nitrosamin lebih dari satu).
c.Skenario C ● hasil uji konfirmasi ditemukan tidak terdeteksi Cemaran Nitrosamin; atau ● hasil uji konfirmasi ditemukan total kadar Nitrosamin kurang dari atau sama dengan 10% nilai AI Nitrosamin yang paling poten (jika ditemukan Cemaran Nitrosamin lebih dari satu).
1. 3.Industri Farmasi harus melaporkan kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan unit kerja yang melaksanakan tugas di bidang Pengawasan Keamanan, Mutu, dan Ekspor, Impor Obat dan Narkotika, Psikotropika, Prekursor, dan Zat Adiktif (dalam rangka pengawasan selama beredar) sesegera mungkin, paling lambat 40 (empat puluh) Hari terhitung sejak hasil kajian risiko pada Tahap 1 menunjukkan potensi keberadaan Cemaran Nitrosamin pada Obat dan/atau Bahan Obat. Apabila dalam waktu yang sudah ditentukan, Industri Farmasi belum dapat menyerahkan laporan, perlu disampaikan progress pelaksanaan kajian risiko disertai justifikasi kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan. Badan Pengawas Obat dan Makanan akan melakukan evaluasi dalam waktu 40 Hari untuk menetapkan tindakan pengaturan lebih lanjut sebagai berikut:
a.Skenario A: berdasarkan laporan dari Industri Farmasi, Badan Pengawas Obat dan Makanan akan membentuk tim untuk menentukan tindakan regulatori yang sesuai.
b.Skenario B: perlu dilakukan registrasi variasi untuk menetapkan batas Cemaran Nitrosamin pada spesifikasi Obat. Industri Farmasi harus membuktikan kadar Cemaran Nitrosamin konsisten berada dibawah 30% AI. Berdasarkan evaluasi, Badan Pengawas Obat dan Makanan dapat menentukan kemungkinan apakah diperkenankan untuk tidak dilakukan pengujian rutin.
c.Skenario C: pelaporan Industri Farmasi sebagai notifikasi kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan dan tidak diperlukan aksi lebih lanjut. Laporan yang disampaikan ke Badan POM dilengkapi dengan analisa akar penyebab masalah, langkah-langkah tindak lanjut yang dilakukan dan akan dilakukan berdasarkan hasil kajian sesuai jenis skenario termasuk langkah tindak lanjut terhadap produk yang telah didistribusikan dan beredar di masyarakat. Apabila keberadaan Cemaran Nitrosamin berdampak pada perubahan proses pembuatan Obat seperti namun tidak terbatas pada perubahan zat aktif, proses produksi Obat, maka Industri Farmasi harus melakukan registrasi variasi sesuai dengan jenis variasi yang relevan. A. Penetapan Kadar Cemaran N-Nitrosodimetilamin (NDMA) dan N- Nitrosodietilamin (NDEA) dalam Tablet Sartan secara Simultan Menggunakan Kromatografi Gas-Spektrometri Massa (GC-MS/MS) Ruang Lingkup Metode ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran N- Nitrosodimetilamin (NDMA) dan N-Nitrosodietilamin (NDEA) dalam tablet Sartan secara simultan. Baku Pembanding Baku Pembanding N-Nitrosodimethylamine (NDMA) 200 ppm Baku Pembanding N-Nitrosodiethylamine (NDEA) Peralatan Seperangkat alat Kromatograf Gas dengan kolom G25, G35 berdimensi panjang 30 m, diameter dalam 0,25 mm, ketebalan film 0,25 μm dilengkapi detektor MS/MS. * Pada penelitian ini digunakan kolom TG-WAXMS (Thermo Scientific), dapat digunakan tipe kolom lain yang setara. Prosedur
a.Pelarut Metanol derajat MS.
b.Larutan Baku Persediaan NDEA 1000 ppm (Larutan A) Pipet saksama 10 μL Baku Pembanding NDEA, masukkan ke dalam labu tentukur 10 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda.
c.Larutan Baku Persediaan NDEA 1 ppm (Larutan B) Pipet saksama 10 μL Larutan Baku Persediaan NDEA 1000 ppm, masukkan ke dalam labu tentukur 10 mL, diencerkan dengan Pelarut sampai tanda.
d.Larutan Baku Campuran NDEA dan NDMA 1 ppm (Larutan C) Pipet masing-masing 100 μL Baku Pembanding NDMA 1 ppm dan 20 μL Larutan Baku Persediaan NDEA 1000 ppm, masukkan ke dalam labu tentukur 20 mL, encerkan dengan air sampai tanda.
e.Larutan Uji Timbang tidak kurang dari 20 tablet dan tentukan bobot rata- ratanya, serbukkan hingga homogen. Timbang sejumlah serbuk setara dengan seperempat bobot rata-rata tablet, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL. Tambahkan 3 mL Pelarut, kocok larutan menggunakan alat vortex selama lebih kurang satu menit dan encerkan dengan pelarut sampai tanda. Sentrifugasi larutan selama 10 menit dengan kecepatan 1500 RPM dan saring menggunakan penyaring membran dengan porositas 0,45 μm.
f.Larutan Baku Kerja Dibuat seri larutan baku kerja dengan metode standar adisi dari Larutan C, diencerkan dengan Pelarut hingga diperoleh konsentrasi seperti yang tertera dalam tabel berikut: Baku Kerja Volume pemipetan Larutan C (μL) Volume Baku Kerja (mL) Konsentrasi NDEA dan NDMA (ppb) 1 3 1 3 2 5 1 5 3 10 1 10 4 25 1 25 5 50 1 50 6 80 1 80 7 100 1 100 8 200 1 200
g.Cara Penetapan Suntikkan masing-masing Pelarut, Larutan Baku Kerja dan Larutan Uji ke dalam Kromatograf Gas Spektrometri Massa dengan kondisi sebagai berikut: Kolom : Kolom G25, G35 dengan panjang 30 m, diameter dalam 0,25 mm dengan ketebalan film 0,25 μm. Gas Pembawa : Helium Split Rasio : splitless Volume penyuntikan : 1 μL Suhu Injektor : 250 °C Suhu Interface : 250 °C Suhu Detektor (Quad 1) : 150 °C Suhu Detektor (Quad 2) : 150 °C Temperature Program Suhu kolom 40°C ditahan selama 0,5 menit, dinaikkan 20°C /menit hingga suhu 200°C, dinaikkan 60°C /menit hingga 240°C dipertahankan selama 3 menit. Detektor : MS/MS Tipe reaksi : MRM NDMA MRM start time : 4,00 menit NDEA MRM start time : 7,80 menit MRM Parameters: Analit Precursor ion Cone (eV) Product ion Collision energy (eV) Ionization mode NDMA 74,1 -30 42 44,1 (Q) 15 5 EI NDEA 102,1 -30 56,1 85,1(Q) 15 5 EI *ion kuantitasi Ionisasi : EI Nitrogen Collition Gas : 1,5 mL/menit Solvent Delay : 4 menit Source temp : 250°C
h.Interpretasi Hasil 1) Jumlah NDMA (ng/mg) dalam tablet Sartan dihitung menggunakan rumus (ppm): K = [(y-a) / b] x Fu÷ wt Keterangan: y = Luas puncak NDMA Larutan Uji a = Nilai intersep yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku b = Nilai slope yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku Fu = Faktor pengenceran Larutan Uji Wt = Bobot uji serbuk dari tablet dalam mg 2) Jumlah NDEA (ng/mg) dalam tablet Sartan dihitung menggunakan rumus (ppm): K = [(y-a) / b] x Fu÷ wt Keterangan: y = Luas puncak NDEA Larutan Uji a = Nilai intersep yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku b = Nilai slope yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku Fu = Faktor pengenceran Larutan Uji Wt = Bobot uji serbuk dari tablet dalam mg B. Penetapan Kadar Cemaran N-Nitrosodimetilamin (NDMA) dalam Bahan Baku Metformin Hidroklorida Secara Kromatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi- Spektrometri Massa (LC-MS/MS) Ruang Lingkup Metode ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran N- Nitrosodimetilamin (NDMA) dalam bahan baku Metformin hidroklorida secara Kromatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi-Spektrometri Massa (LC- MS/MS). Baku Pembanding N-Nitrosodimethylamine (NDMA) konsentrasi 200 μg/mL. Peralatan Seperangkat alat Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi dengan kolom C18, HSS-T3 panjang 100 mm, diameter dalam 2,1 mm, dan ukuran partikel 1,8 μm dilengkapi detektor MS/MS. * Pada penelitian ini digunakan kolom HSS-T3 (Waters), dapat digunakan tipe kolom lain yang setara. Prosedur
a.Pelarut Air bebas mineral.
b.Larutan Baku Persediaan NDMA (500 ppb) Pipet 1 mL larutan baku NDMA (konsentrasi 200 μg/mL), masukkan ke dalam labu tentukur 20 mL, encerkan dengan metanol sampai tanda. Pipet 1 mL larutan, masukkan ke dalam labu tentukur 20 mL, encerkan dengan metanol sampai tanda. Catatan: Untuk menjaga stabilitas, larutan disimpan pada suhu - 18°C dan terlindung dari cahaya.
c.Larutan Baku Seri (kurva baku) 1) Larutan Baku 5 ppb Pipet 50 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 2) Larutan Baku 10 ppb Pipet 100 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 3) Larutan Baku 20 ppb 4) Pipet 200 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 5) Larutan Baku 40 ppb Pipet 400 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 6) Larutan Baku 60 ppb Pipet 600 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 7) Larutan Baku 80 ppb Pipet 800 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 8) Larutan Baku 100 ppb Pipet 1000 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda.
d.Larutan Uji Timbang saksama lebih kurang 500 mg bahan baku Metformin hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur 10 mL, tambahkan 5 mL Pelarut. Sonikasi selama 5 menit, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. Saring larutan menggunakan penyaring membran dengan porositas 0,2 μm.
e.Cara Penetapan Suntikkan masing-masing Pelarut, Larutan Baku Seri dan Larutan Uji ke dalam Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi – Spektrometri Massa dengan kondisi sebagai berikut: Fasa Gerak : Larutan A: Larutan Asam Format 0,2%. Larutan B: Asetonitril Sistem Elusi Gradien digunakan sebagai berikut: Waktu (menit) Laju Alir (mL/min) Larutan A (%) Larutan B (%) 0,0 0,25 99 1 5,0 0,25 95 5 7,0 0,25 90 10 9,0 0,25 5 95 9,5 0,4 0 100 10,5 0,4 0 100 10,6 0,25 99 1 12,0 0,25 99 1 Kolom : Kolom C18 dengan panjang 100 mm, diameter dalam 2,1 mm dengan ukuran partikel 1,8 μm. Suhu Kolom : 30°C Volume penyuntikan : 10 μL Suhu Injektor : 5°C Detektor : MS/MS Tipe reaksi : MRM Parameter Detektor MS/MS: Sumber Ion : APCI (positif) APCI+ Source Corona (kV) : 2,0 Cone (V) : 40 Extractor (V) : 2 RF Lens (V) : 2,6 Source Temp : 135°C APcI Temp : 450°C Gas Flow (L/hr) : Desolvation: 900; Cone: 20 Analyser LM Resolution 1 : 6,5 HM Resolution 1 : 13,0 Ion Energy 1 : -1,8 Collision : 10 Entrance : 1 Exit : 1 LM Resolution 2 : 5,5 HM Resolution 2 : 12,0 Ion Energy 2 : 0,4 Gain : 1,00 Collision Gas Flow : 0,25 mL/menit MRM Parameter Polarity : Ion Positif Tipe Scan : MRM Waktu Scan : 0-12 menit Scan Menit Keterangan 0,0 1,8 Waste 1,8 4,0 LC 4,0 12,0 Waste Nama Analit Parent (m/z) Daughter (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) NDMA 74,83 42,8 0,1 40 11 NDMA 74,83 57,8 0,1 40 8 *ion kuantitasi
f.Interpretasi Hasil Jumlah NDMA (ng/mg) dalam bahan baku dihitung menggunakan rumus (x): K = [(y-a) / b] x Fu ÷ wt Keterangan: y = Luas puncak NDMA Larutan Uji a = Nilai intersep yang dihasilkan dari kurva baku b = Nilai slope yang dihasilkan dari kurva baku Fu = Faktor pengenceran Wt = Bobot uji serbuk bahan baku Metformin hidroklorida dalam mg C. Penetapan Kadar Cemaran N-Nitrosodimetilamin (NDMA) dalam Tablet Metformin Hidroklorida Secara Kromatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi Spektrofotometri Massa (LC-MS/MS) Ruang Lingkup Metode ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran N- Nitrosodimetilamin (NDMA) dalam tablet Metformin hidroklorida secara Kromatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi - Spektrometri Massa (LC-MS/MS). Baku Pembanding N-Nitrosodimethylamine (NDMA) konsentrasi 200 μg/mL. Peralatan Seperangkat alat Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi dengan kolom C18, panjang 100 mm, diameter dalam 2,1 mm, dan ukuran partikel 1,8 μm dilengkapi detektor MS/MS. * Pada penelitian ini digunakan kolom HSS-T3 (Waters), dapat digunakan tipe kolom lain yang setara. Prosedur
a.Pelarut Air bebas mineral.
b.Larutan Baku Persediaan NDMA (500 ppb) Pipet 1 mL larutan baku NDMA (konsentrasi 200 μg/mL), masukkan ke dalam labu tentukur 20 mL, encerkan dengan metanol sampai tanda. Pipet 1 mL larutan, masukkan ke dalam labu tentukur 20 mL, encerkan dengan metanol sampai tanda. Catatan: Untuk menjaga stabilitas, larutan disimpan pada suhu -18°C dan terlindung dari cahaya.
c.Larutan Baku Seri (kurva baku) 1) Larutan Baku 5 ppb Pipet 50 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 2) Larutan Baku 10 ppb Pipet 100 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 3) Larutan Baku 20 ppb Pipet 200 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 4) Larutan Baku 40 ppb Pipet 400 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 5) Larutan Baku 60 ppb Pipet 600 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 6) Larutan Baku 80 ppb Pipet 800 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 7) Larutan Baku 100 ppb Pipet 1000 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda.
d.Larutan Uji Timbang tidak kurang dari 20 tablet dan tentukan bobot rata-ratanya serbukkan dan homogenkan. Timbang saksama serbuk setara dengan 500 mg Metformin hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur 10 mL, tambahkan 2 mL Pelarut, kocok larutan menggunakan vortex selama 1 menit. Encerkan larutan dengan Pelarut sampai tanda. Sentrifugasi larutan selama 5 menit dengan kecepatan 14000 rpm pada suhu 5°C. Saring larutan menggunakan penyaring membran dengan porositas 0,2 μm.
e.Cara Penetapan Suntikkan masing-masing Pelarut, Larutan Baku Seri dan Larutan Uji ke dalam Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi – Spektrometri Massa dengan kondisi sebagai berikut: Fasa Gerak : Larutan A: Larutan Asam Format 0,2%. Larutan B: Asetonitril Sistem Elusi Gradien digunakan sebagai berikut: Waktu (menit) Laju Alir (mL/min) Larutan A (%) Larutan B (%) 0,0 0,25 99 1 5,0 0,25 95 5 7,0 0,25 90 10 9,0 0,25 5 95 9,5 0,4 0 100 10,5 0,4 0 100 10,6 0,25 99 1 12,0 0,25 99 1 Kolom : Kolom C18 dengan panjang 100 mm, diameter dalam 2,1 mm dengan ukuran partikel 1,8 μm. Suhu Kolom : 30°C Volume penyuntikan : 10 μL Suhu Injektor : 5°C Detektor : MS/MS Tipe reaksi : MRM Parameter Detektor MS/MS: Sumber Ion : APCI (positif) APCI+ Source Corona (kV) : 2,0 Cone (V) : 40 Extractor (V) : 2 RF Lens (V) : 2,6 Source Temp : 135°C APcI Temp : 450°C Gas Flow (L/hr) : Desolvation: 900; Cone: 20 Parameter Detektor MS/MS (lanjutan): Analyser LM Resolution 1 : 6,5 HM Resolution 1 : 13,0 Ion Energy 1 : -1,8 Collision : 10 Entrance : 1 Exit : 1 LM Resolution 2 : 5,5 HM Resolution 2 : 12,0 Ion Energy 2 : 0,4 Gain : 1,00 Collision Gas Flow : 0,25 mL/menit MRM Parameter Polarity : Ion Positif Tipe Scan : MRM Waktu Scan : 0-12 menit Scan Meni t Keterangan 0,0 1,8 Waste 1,8 4,0 LC 4,0 12,0 Waste Nama Analit Parent (m/z) Daughter (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) NDMA 74,83 42,8 0,1 40 11 NDMA 74,83 57,8 0,1 40 8 *ion kuantitasi
f.Interpretasi Hasil Jumlah NDMA (ng/mg) dalam tablet Metformin hidroklorida (ppm): K = [(y-a) / b] x Fu ÷ wt Keterangan: y = Luas puncak NDMA Larutan Uji a = Nilai intersep yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku b = Nilai slope yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku Fu = Faktor pengenceran Larutan Uji Wt = Bobot uji serbuk tablet Metformin hidroklorida dalam mg D. Penetapan Kadar Cemaran N-Nitrosodimetilamin (NDMA) dalam Tablet Lepas Lambat Metformin Hidroklorida Secara Headspace Kromatografi Gas- Spektrometri Massa (HS-KGMS) Ruang Lingkup Metode ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran N- Nitrosodimetilamin (NDMA) dalam tablet lepas lambat metformin hidroklorida secara Headspace Kromatografi Gas-Spektrometri Massa (HS- KGMS). Baku Pembanding N-Nitrosodimethylamine (NDMA) konsentrasi 200 μg/mL. Peralatan Seperangkat alat Kromatograf Gas-Spektrometri Massa (KG-MS) dengan kolom G43 dengan panjang 30 m, diameter dalam 0,25 mm, dan ketebalan film 1,4 μm, dilengkapi autosampler Headspace. * Pada penelitian ini digunakan kolom VF-624ms (Agilent), dapat digunakan tipe kolom lain yang setara. Prosedur
a.Pelarut Dimetilsulfoksida.
b.Larutan Baku Persediaan NDMA (500 ppb) Pipet 1 mL baku NDMA 200 μg/mL, masukkan ke dalam labu tentukur 20 mL. Encerkan dengan metanol sampai tanda dan kocok. Pipet 1 mL larutan, masukkan ke dalam labu tentukur 20 mL. Encerkan dengan Pelarut sampai tanda dan kocok. Catatan: Untuk menjaga stabilitas, larutan disimpan pada suhu -18°C dan terlindung dari cahaya.
c.Larutan Baku Seri (kurva baku) 1) Larutan Baku 5 ppb Pipet 50 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 2) Larutan Baku 10 ppb Pipet 100 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 3) Larutan Baku 20 ppb Pipet 200 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 4) Larutan Baku 40 ppb Pipet 400 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 5) Larutan Baku 60 ppb Pipet 600 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 6) Larutan Baku 80 ppb Pipet 800 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda. 7) Larutan Baku 100 ppb Pipet 1000 μL Larutan Baku Persediaan NDMA, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut sampai tanda.
d.Larutan Uji Timbang saksama tidak kurang dari 20 tablet. Tentukan bobot rata- rata tablet, serbukkan hingga homogen. Timbang saksama sejumlah serbuk setara dengan 500 mg metformin hidroklorida, masukkan ke dalam vial headspace 20 mL. Pipet 5 mL dimetilsulfoksida, masukkan ke dalam vial headspace, kocok menggunakan vortex selama 2 menit.
e.Cara Penetapan Suntikkan Pelarut, Larutan Baku Seri dan Larutan Uji masing- masing ke dalam Headspace Kromatografi Gas-Spektrometri Massa dengan kondisi sebagai berikut: Parameter Kromatografi Gas Kolom : Kolom G43 dengan Panjang 30,0 m diameter dalam 0,25 mmm dan ukur partikel 1,4 μm Column Oven Temperature : 60°C Injection Temperature : 240°C Program : Column Oven Temperature (15 menit) Rate Final Temperature Hold Time - 60,0 2,0 15,0 240,0 0,00 Injection Mode : Split Carrier Gas : Helium Flow Control Mode : Linear Velocity Total Flow : 9,0 mL/menit Column Flow : 1,00 mL/menit Linear Velocity : 36,5 cm/detik Purge Flow : 3,0 mL/menit Split Ration : 5,0 Parameter Spektrofotomeri Massa Ion Source Temperature : 230°C Interface Temperature : 250°C Metode deteksi : SIM (Single Ion Monitoring) Solvent Cut Time : 3 menit Start Time (menit) End Time (menit) Acq. Mode Event Time (detik) Ch1 (m/z) 3,50 6,50 SIM 0,30 74,0 0 Detector Voltage : Relative to the Turning Result Metode deteksi : SIM (Single Ion Monitoring) Sumber ion : EI (Electron Impact) Identifikasi : Berdasarkan waktu retensi Parameter Headspace Autosampler Incubation Temperature : 120°C Incubation Time : 15 menit Syringe Temperature : 130°C Agitator Speed : 250 rpm GC Runtime : 20 menit Volume Injeksi : 1000 μL
f.Interpretasi Hasil Jumlah NDMA (ng/mg) dalam tablet lepas lambat Metformin hidroklorida (ppm): K = [(y-a) / b] x Fu ÷ wt Keterangan: y = Luas puncak NDMA Larutan Uji a = Nilai intersep yang dihasilkan dari kurva baku b = Nilai slope yang dihasilkan dari kurva baku Fu = Faktor pengenceran Larutan Uji Wt = Bobot uji serbuk tablet lepas lambat Metformin hidroklorida dalam mg E. Penetapan Kadar Cemaran N-Nitrosodimetilamin (N-NDMA) dalam Injeksi Ranitidin Hidroklorida Secara Kromatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi- Spektrometri Massa (KCKT-MS/MS) Ruang Lingkup Metode ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran N- Nitrosodimetilamin (N-NDMA) dalam injeksi Ranitidin hidroklorida secara Kromatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi-Spektrometri Massa (KCKT- MS/MS). Baku Pembanding N-Nitrosodimethylamine konsentrasi 200 μg/mL dalam metanol. Peralatan Seperangkat alat Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi dengan kolom berisi gugus oktadesilsilana (C18), panjang 100 mm, diameter dalam 2,1 mm, dan ukuran partikel 1,8 μm dilengkapi detektor Triple Quadropole MS/MS. * Pada penelitian ini digunakan kolom HSS-T3 (Waters), dapat digunakan tipe kolom lain yang setara. Prosedur
a.Pelarut Asam format 0,1%.
b.Larutan Baku Persediaan Masukkan 1 mL baku N-NDMA (konsentrasi 200 μg/mL) ke dalam labu tentukur 20 mL, dan encerkan dengan metanol sampai tanda. Pipet 500 μL larutan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 10 mL dan diencerkan dengan pelarut sampai tanda (konsentrasi N-NDMA 500 ppb). Catatan: Untuk menjaga stabilitas, larutan disimpan pada suhu -18°C dan terlindung dari cahaya
c.Larutan Baku Seri (kurva baku) 1) Larutan Baku 3 ppb Pipet 30 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda. 2) Larutan Baku 5 ppb Pipet 50 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda. 3) Larutan Baku 10 ppb Pipet 100 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda.
d.Larutan Uji Ambil 5 vial injeksi, keluarkan isinya, masukkan ke dalam erlenmeyer 10 mL dan homogenkan. Pipet 1 mL injeksi setara dengan 25 mg Ranitidin hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, dan encerkan dengan pelarut hingga tanda. Saring larutan menggunakan penyaring membran dengan porositas 0,2 μm.
e.Cara Penetapan Suntikan masing-masing Pelarut, Larutan Baku Seri, dan Larutan Uji ke dalam Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi-Spektrometri Massa dengan kondisi sebagai berikut: Fase Gerak : Larutan A: Larutan asam format 0,1% Larutan B: Metanol derajat MS Sistem Gradien yang digunakan adalah sebagai berikut: Waktu (menit Laju Alir (mL/min) Larutan A (%) Larutan B (%) 0,0 0,25 99 1 5,0 0,25 95 5 7,0 0,25 90 10 9,0 0,25 5 95 9,5 0,4 0 100 10,5 0,4 0 100 10,6 0,25 99 1 12,0 0,25 99 1 Kolom : Kolom C18 dengan panjang 100 mm diameter dalam 2,1 mm dan ukur partikel 1,8 μm Suhu kolom : 40°C Volume Penyuntikan : 10 μL Suhu Injektor : 5°C Parameter Detektor MS/MS: Sumber ion : APCI (positif) APCI+ Source Corona (kV) : 2,8 Cone (V) : 32 Extractor (V) : 3 RF Lens (V) : 1,6 Soucre Temp : 100°C APcI Temp : 250°C Gas Flow (L/hr) : Desolvation: 400; Cone: 0 Parameter Detektor MS/MS (lanjutan): Analyzer LM Resolution 1 : 11,5 HM Resolution 1 : 11,5 Ion Energy 1 : -0,1 Collision : 10 Entramce : -2 Exit : 1 LM Resolution 2 : 10,0 HM Resolution 2 : 10,0 Ion Energy 2 : 0,7 Gain : 1,0 Collision Gas Flow : 0,25 mL/menit MRM Parameter Polarity : Ion Positif Tip scan : MRM Waktu scan : -0,12,10 menit Method Events Time (Minute) Event Action 0,00 Stop Flow 0 1,50 Flow State LC 4,00 Flow State Waste 9,50 Flow State LC 12,00 Flow State Waste MS Method
1. 1.MRM od 3 Mass pairs, Time 1,80 to 3,90 API+ (N-NDMA)
2. 2.MRM of 2 Mass pairs, Time 4,03 to 12,00 API+ (Ranitidine) Nama Analit Parent (m/z) Daughter (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) N-NDMA 75 42,95* 0,1 30 11 N-NDMA 75 43,95 0,1 30 11 N-NDMA 75 58 0,1 30 11 *ion kuantitasi Nama Analit Parent (m/z) Daughter (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) Ranitidin 314,85 175,7 0,1 30 11 Ranitidin 314,85 269,8 0,1 30 11
f.Interpretasi Hasil Jumlah NDMA (ng/mg) (K) dihitung menggunakan rumus: Kadar = (𝑦−𝑏) 𝑎 𝑥 𝐹𝑝 𝑉 Keterangan: y = luas puncak N-NDMA yang diperoleh dari alat b = Nilai intersep yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku a = nilai slope yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku Fp = Faktor pengenceran V = Volume contoh uji (mL) F. Penetapan Kadar Cemaran N-Nitrosodimetilamin (N-NDMA) dalam Bahan Baku Ranitidin Hidroklorida secara Kroamatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi- Spektrometri Massa (LC-MS/MS) Ruang Lingkup Metode ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran N- Nitrosodimetilamin (N-NDMA) dalam bahan baku ranitidin hidroklorida secara Kromatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi-Spektrometri Massa (LC- MS/MS). Baku Pembanding N-Nitrosodimethylamine solution certified reference material (Sigma Aldrich): konsentrasi 200 μg/mL dalam metanol. Peralatan Seperangkat alat Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi dengan kolom berisi gugus oktadesilsilana (C18), panjang 100 mm, diameter dalam 2,1 mm, dan ukuran partikel 1,8 μm dilengkapi detektor Triple Quadropole MS/MS. * Pada penelitian ini digunakan kolom HSS-T3 (Waters), dapat digunakan tipe kolom lain yang setara. Prosedur
a.Pelarut Asam format 0,1%.
b.Larutan Baku Persediaan Masukkan 1 mL baku N-NDMA (konsentrasi 200 μg/mL) ke dalam labu tentukur 20 mL, dan encerkan dengan metanol sampai tanda. Pipet 500 μL larutan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 10 mL dan diencerkan dengan pelarut sampai tanda (konsentrasi N-NDMA 500 ppb). Catatan: Untuk menjaga stabilitas, larutan disimpan pada suhu -18°C dan terlindung dari Cahaya.
c.Larutan Baku Seri (kurva baku) 1) Larutan Baku 3 pp Pipet 30 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda. 2) Larutan Baku 5 ppb Pipet 50 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda. 3) Larutan Baku 10 ppb Pipet 100 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda. 4) Larutan Baku 20 ppb Pipet 200 μL Larutan Baku Persediaan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, diencerkan dengan Pelarut hingga tanda. 5) Larutan Baku 50 ppb Pipet 50 μL Larutan Baku Persediaan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, diencerkan dengan Pelarut hingga tanda. 6) Larutan Baku 80 ppb Pipet 800 μL Larutan Baku Persediaan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, diencerkan dengan Pelarut hingga tanda.
d.Larutan Uji Timbang saksama sejumlah 750 mg bahan baku ranitidin hidroklorida, masukkan ke dalam erlenmeyer labu tentukur 25 mL, tambahkan 15 mL Pelarut, kocok menggunakan vortex selama 2 menit, encerkan dengan Pelarut hingga tanda, diamkan 5 menit. Saring larutan menggunakan penyaring membran dengan porositas 0,2 μm.
e.Cara Penetapan Suntikan masing-masing Pelarut, Larutan Baku Seri, dan Larutan Uji ke dalam Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi-Spektrometri Massa dengan kondisi sebagai berikut: Fase Gerak : Larutan A: Larutan asam format 0,1% Larutan B: Metanol derajat MS Sistem Gradien yang digunakan adalah sebagai berikut: Waktu (menit Laju Alir (mL/min) Larutan A (%) Larutan B (%) 0,0 0,25 99 1 5,0 0,25 95 5 7,0 0,25 90 10 9,0 0,25 5 95 9,5 0,4 0 100 10,5 0,4 0 100 10,6 0,25 99 1 12,0 0,25 99 1 Kolom : Kolom C18 dengan panjang 100 mm diameter dalam 2,1 mm dan ukur partikel 1,8 μm, berisi gugus oktadesilsilana Suhu kolom : 40°C Volume Penyuntikan : 10 μL Suhu Injektor : 5°C Detektor : Triple Quadropole MS/MS Tipe reaksi : MRM Parameter Detektor MS/MS: Sumber ion : APCI (positif) APCI+ Source Corona (kV) : 2,8 Cone (V) : 32 Extractor (V) : 3 RF Lens (V) : 1,6 Soucre Temp : 100°C APcI Temp : 250°C Gas Flow (L/hr) : Desolvation: 400; Cone: 0 Parameter Detektor MS/MS (lanjutan): Analyzer LM Resolution 1 : 11,5 HM Resolution 1 : 11,5 Ion Energy 1 : -0,1 Collision : 10 Entrance : -2 Exit : 1 LM Resolution 2 : 10,0 HM Resolution 2 : 10,0 Ion Energy 2 : 0,7 Gain : 1,0 Collision Gas Flow : 0,25 mL/menit MRM Parameter Polarity : Ion Positif Tip scan : MRM Waktu scan : -0,12,10 menit Method Events Time (Minute) Event Action 0,00 Stop Flow 0 1,50 Flow State LC 4,00 Flow State Waste 9,50 Flow State LC 12,00 Flow State Waste MS Method
1. 1.MRM od 3 Mass pairs, Time 1,80 to 3,90 API+ (N-NDMA)
2. 2.MRM of 2 Mass pairs, Time 4,03 to 12,00 API+ (Ranitidine) Nama Analit Parent (m/z) Daugther (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) N-NDMA 75 42,95* 0,1 30 11 N-NDMA 75 43,95 0,1 30 11 Nama Analit Parent (m/z) Daugther (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) N-NDMA 75 58 0,1 30 11 *ion kuantitasi Nama Analit Parent (m/z) Daugther (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) Ranitidin 314,85 175,7 0,1 30 11 Ranitidin 314,85 269,8 0,1 30 11
f.Interpretasi Hasil Hitung Jumlah N-NDMA tiap mg Bahan Baku (ng/mg) menggunakan rumus: 𝑥 = (𝑦 − 𝑏) 𝑎 𝑥𝐹𝑝/𝐵𝑢 Keterangan: y = luas puncak N-NDMA yang diperoleh dari alat b = Nilai intersep yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku a = nilai slope yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku Fp = Pengenceran (mL) Bu = Bobot uji (mg) G. Penetapan Kadar Cemaran N-Nitrosodimetilamin (N-NDMA) dalam Tablet Ranitidin Hidroklorida secara Kroamatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi- Spektrometri Massa (KCKT-MS/MS) Ruang Lingkup Metode ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran N- Nitrosodimetilamin (N-NDMA) dalam tablet ranitidin hidroklorida secara Kromatografi Cair Kinerja Ultra Tinggi-Spektrometri Massa (LC-MS/MS). Baku Pembanding N-Nitrosodimethylamine solution certified reference material (Sigma Aldrich): konsentrasi 200 μg/mL dalam metanol. Peralatan Seperangkat alat Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi dengan kolom berisi gugus oktadesilsilana (C18), panjang 100 mm, diameter dalam 2,1 mm, dan ukuran partikel 1,8 μm dilengkapi detektor Triple Quadropole MS/MS. * Pada penelitian ini digunakan kolom HSS-T3 (Waters), dapat digunakan tipe kolom lain yang setara. Prosedur
a.Pelarut Asam format 0,1%.
b.Larutan Baku Persediaan Masukkan 1 mL baku N-NDMA (konsentrasi 200 μg/mL) ke dalam labu tentukur 20 mL, dan encerkan dengan metanol sampai tanda. Pipet 500 μL larutan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 10 mL dan diencerkan dengan pelarut sampai tanda (konsentrasi N-NDMA 500 ppb). Catatan: Untuk menjaga stabilitas, larutan disimpan pada suhu -18°C dan terlindung dari cahaya
c.Larutan Baku Seri (kurva baku) 1) Larutan Baku 3 ppb Pipet 30 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda. 2) Larutan Baku 5 ppb Pipet 50 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda. 3) Larutan Baku 10 ppb Pipet 100 μL Larutan Baku Persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, encerkan dengan Pelarut hingga tanda. 4) Larutan Baku 20 ppb Pipet 200 μL Larutan Baku Persediaan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, diencerkan dengan Pelarut hingga tanda. 5) Larutan Baku 50 ppb Pipet 50 μL Larutan Baku Persediaan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, diencerkan dengan Pelarut hingga tanda. 6) Larutan Baku 80 ppb Pipet 800 μL Larutan Baku Persediaan, dimasukkan ke dalam labu tentukur 5 mL, diencerkan dengan Pelarut hingga tanda.
d.Larutan Uji Timbang tidak kurang dari 10 tablet dan tentukan bobot rata-ratanya lalu diserbukan dan homogenkan. Timbang saksama serbuk setara dengan 150 mg Ranitidin hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur 10 mL, tambahkan 2 mL pelarut, kocok larutan menggunakan vortex selama 1 menit dan tambahkan pelarut sampai tanda. Sentrifugasi larutan selama 5 menit dengan kecepatan 14000 rpm pada suhu 5°C. Saring larutan menggunakan penyaring membran dengan porositas 0,2 μm.
e.Cara Penetapan Suntikan masing-masing Pelarut, Larutan Baku Seri, dan Larutan Uji ke dalam Kromatograf Cair Kinerja Ultra Tinggi-Spektrometri Massa dengan kondisi sebagai berikut: Fase Gerak : Larutan A: Larutan asam format 0,1% Larutan B: Metanol derajat MS Sistem Gradien yang digunakan adalah sebagai berikut: Waktu (menit Laju Alir (mL/min) Larutan A (%) Larutan B (%) 0,0 0,25 99 1 5,0 0,25 95 5 7,0 0,25 90 10 9,0 0,25 5 95 9,5 0,4 0 100 10,5 0,4 0 100 10,6 0,25 99 1 12,0 0,25 99 1 Kolom : Kolom C18 dengan panjang 100 mm diameter dalam 2,1 mm dan ukur partikel 1,8 μm Suhu kolom : 40°C Volume Penyuntikan : 10 μL Suhu Injektor : 5°C Detektor : Triple Quadropole MS/MS Tipe reaksi : MRM Parameter Detektor MS/MS: Sumber ion : APCI (positif) APCI+ Source Corona (kV) : 2,8 Cone (V) : 32 Extractor (V) : 3 RF Lens (V) : 1,6 Soucre Temp : 100°C APcI Temp : 250°C Gas Flow (L/hr) : Desolvation: 400; Cone: 0 Parameter Detektor MS/MS (lanjutan): Analyzer LM Resolution 1 : 11,5 HM Resolution 1 : 11,5 Ion Energy 1 : -0,1 Collision : 10 Entrance : -2 Exit : 1 LM Resolution 2 : 10,0 HM Resolution 2 : 10,0 Ion Energy 2 : 0,7 Gain : 1,0 Collision Gas Flow : 0,25 mL/menit MRM Parameter Polarity : Ion Positif Tip scan : MRM Waktu scan : -0,12,10 menit Method Events Time (Minute) Event Action 0,00 Stop Flow 0 1,50 Flow State LC 4,00 Flow State Waste 9,50 Flow State LC 12,00 Flow State Waste MS Method
1. 3.MRM od 3 Mass pairs, Time 1,80 to 3,90 API+ (N-NDMA)
2. 4.MRM of 2 Mass pairs, Time 4,03 to 12,00 API+ (Ranitidine) Nama Analit Parent (m/z) Daugther (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) N-NDMA 75 42,95* 0,1 30 11 N-NDMA 75 43,95 0,1 30 11 N-NDMA 75 58 0,1 30 11 *ion kuantitasi Nama Analit Parent (m/z) Daugther (m/z) Dwell (s) Cone (V) Collision (V) Ranitidin 314,85 175,7 0,1 30 11 Ranitidin 314,85 269,8 0,1 30 11
f.Interpretasi Hasil Jumlah NDMA dihitung menggunakan rumus (x) : 𝑥 = (𝑦 − 𝑏) 𝑎 𝑥𝐹𝑝 𝑥 𝐵𝑟 𝐵𝑢 Keterangan: y = luas puncak N-NDMA yang diperoleh dari alat b = Nilai intersep yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku a = nilai slope yang dihasilkan dari kurva kalibrasi baku Fp = Pengenceran (mL) Bu = Bobot uji (mg) FORMULIR Formulir 1A. Penilaian Risiko Keberadaan Cemaran Nitrosamin untuk Industri Bahan Obat dan Bahan Antara untuk Bahan Obat Penilaian risiko keberadaan Cemaran Nitrosamin harus dilakukan oleh Industri Farmasi untuk masing-masing dan setiap bahan baku Obat dan bahan antara untuk bahan baku, dilengkapi dengan dokumen pendukung dari produsen bahan baku Obat. Beberapa hal dibawah ini harus dipertimbangkan pada proses pembuatan Bahan Obat sebagaimana Cemaran Nitrosamin berpotensi terbentuk. Nama Produk : Nama Industri Bahan Obat : Bahan Obat yang Diproduksi : Alamat Industri Bahan Obat : Jenis Industri Bahan Obat : ◻ Bahan baku Obat ◻ Bahan antara untuk bahan baku Jenis Registrasi Bahan Obat ke Regulator ◻ Nomor CEP (jika ada): ◻ Nomor DMF: No. Pertanyaan Ya Tidak 1 Apakah dalam sintesis Bahan Obat digunakan anorganik nitrit (termasuk dalam pembuatan bahan awal/antara)? 2 Apakah sumber nitrit berpotensi terkandung dalam proses sintesis Bahan Obat (termasuk dalam pembuatan bahan awal/antara), atau mungkinkah cemaran nitrit atau sumber nitrit terdapat pada bahan awal, pereaksi, katalis/bahan pembantu atau pelarut?* *contoh: nitrat + bahan pereduksi; HNO3 + logam pereduksi; urea/ammonium + hipoklorit/klorin 3 Apakah pada proses sintesis Bahan Obat digunakan pelarut daur ulang dan/atau bahan- bahan dari proses sintesis yang berbeda (termasuk dalam pembuatan bahan awal/antara)? 4 Apakah bagian peralatan yang tidak khusus (misal tanki penyimpanan) digunakan untuk Bahan Obat/senyawa sejenis lain yang berisiko terpapar nitrit? Jika terdapat jawaban “Ya” untuk pertanyaan nomor 1-4, lanjutkan ke pertanyaan nomor 5 6, dan 7. Jika jawaban “Tidak” untuk seluruh pertanyaan nomor 1-4, lanjutkan ke pertanyaan nomor 7 5 Apakah pada proses sintesis Bahan Obat digunakan amin sekunder atau tersier (contoh trietilamin, diisopropilamin (Hunig’s base=N, N- Diisopropiletilamin), N-metilmorfolin (NMM), tributilamin (TBA)) (termasuk dalam pembuatan prekursor/bahan antara)? 6 Apakah pada proses sintesis Obat terdapat sumber amin (termasuk dalam pembuatan bahan awal/antara), atau mungkinkah amin atau sumber amin terdapat sebagai cemaran pada bahan awal, pereaksi, katalis/bahan pembantu atau pelarut (contoh dimetilformamida)? 7 Mungkinkah Nitrosamin terkandung sebagai cemaran pada bahan awal, pereaksi, katalis, bahan pembantu atau pelarut? Kesimpulan kajian risiko untuk industri Jika jawaban “Ya” untuk pertanyaan nomor 5, 6, atau 7, proses pembuatan bahan baku Obat/bahan antara dianggap Berisiko Tercemar Nitrosamin. Lanjutkan dengan penilaian risiko untuk masing-masing bahan baku Obat dan bahan antara untuk bahan baku, kemudian lanjutkan kajian keberadaan Cemaran Nitrosamin untuk Obat yang mengandung bahan baku Obat sesuai Formulir 1B. Formulir 1B. Penilaian Risiko Keberadaan Cemaran Nitrosamin untuk Industri Obat (Produk Jadi dan Produk Ruahan) Penilaian risiko keberadaan Cemaran Nitrosamin harus dilakukan oleh Industri Farmasi untuk masing-masing dan meliputi seluruh produk jadi dan produk ruahan termasuk yang dipindahtangankan. Beberapa hal dibawah ini harus dipertimbangkan pada proses pembuatan Obat sebagaimana Cemaran Nitrosamin berpotensi terbentuk. Lanjutkan dengan penilaian risiko untuk masing-masing dan setiap produk jadi dan produk ruahan. Nama Obat : Nama Produsen Obat : Alamat Produsen Obat : Nama Pemilik Izin Obat : Alamat Pemilik Izin Obat : Jenis Industri Obat : ◻ Produk Jadi ◻ Produk Ruahan Jenis Registrasi Obat : ◻ Nomor Izin Edar: ◻ Nomor Aju Registrasi: No. Pertanyaan Ya Tidak 1 Apakah terdapat potensi sumber nitrit atau mungkinkah cemaran nitrit atau sumber nitrit terdapat pada eksipien atau pelarut?* *contoh: nitrat + bahan pereduksi’ HNO3 + logam pereduksi; urea/ammonium + hipoklorit/klorin ◻ ◻ 2 Apakah mungkin Nitrosamin terkandung sebagai cemaran pada eksipien atau pelarut? ◻ ◻
1. 3.Apakah peralatan yang digunakan untuk produksi digunakan bersama dengan produk lain yang beresiko terpapar nitrit? Jika jawaban “Ya” untuk pertanyaan nomor 3, lanjutkan ke pertanyaan nomor 4 4 Apakah pada saat pelaksanaan validasi pembersihan belum dilakukan uji residu Nitrosamin? Kesimpulan kajian risiko untuk industri Jika jawaban “Ya” untuk pertanyaan nomor 1, 2, 3, atau 4 proses pembuatan produk jadi/produk ruahan dianggap Berisiko Tercemar Nitrosamin. Formulir 1C. Ringkasan Hasil Penilaian Risiko Keberadaan Cemaran Senyawa Nitrosamin dan Turunannya pada Bahan Obat Nama Bahan aktif Obat : Nama Industri bahan Obat : Alamat Industri Bahan Obat : Bahan yang Digunakan dalam Sintesis Bahan Obat No. Nama Produsen Alamat Produsen Bahan Baku Obat yang Diproduksi Risiko Kontaminasi Senyawa Nitrosamin dan Turunannya Ya Tidak 1◻◻ 2◻◻ 3◻◻ 4◻◻ 5◻◻ …◻◻ Formulir 1D. Ringkasan Hasil Penilaian Risiko Keberadaan Cemaran Senyawa Nitrosamin dan Turunannya pada Obat Nama Produsen Obat : Alamat Produsen Obat : Nama Pemilik Izin Obat : Alamat Pemilik Izin Obat : Informasi Bahan Obat yang Digunakan di Industri Obat No. Nama Bahan Obat Alamat Produsen Bahan Obat Risiko Kontaminasi Senyawa Nitrosamin dan Turunannya Ya Tidak 1 □ □ 2 □ □ 3 □ □ 4 □ □ 5 □ □ … □ □ Informasi Obat No. Nama Obat dan Bentuk Sediaan Nomor Izin Edar Risiko Kontaminasi Senyawa Nitrosamin dan Turunannya Ya Tidak 1 □ □ 2 □ □ 3 □ □ 4 □ □ 5 □ □ … □ □ Dengan disusunnya pedoman ini, diharapkan produsen Bahan Aktif Obat dan industri Obat dapat menerapkan pendekatan berbasis risiko dalam mengidentifikasi, mengevaluasi, dan mengendalikan cemaran nitrosamin dalam Obat dan Bahan Obat. Implementasi yang tepat dari pedoman ini tidak hanya akan mendukung kepatuhan terhadap standar mutu dan regulasi yang berlaku, tetapi juga memperkuat jaminan keamanan Obat bagi masyarakat. KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN, ttd. TARUNA IKRAR LAMPIRAN II PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN NOMOR 9 TAHUN 2025 TENTANG PEDOMAN KAJIAN RISIKO KEAMANAN DAN/ATAU MUTU OBAT DAN BAHAN OBAT PEDOMAN KAJIAN RISIKO PEMENUHAN MUTU EKSIPIEN UNTUK PRODUKSI OBAT
2. 1.parameter sebagaimana tercantum dalam farmakope Indonesia, metode analisis, standar, dan/atau persyaratan Obat dan/atau Bahan Obat lain sesuai dengan ketentuan peraturan perundang- undangan;
3. 2.pemenuhan Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Implementasi pemenuhan standar dan persyaratan Obat yang ditetapkan oleh regulasi tersebut, termasuk diantaranya dengan memastikan Eksipien yang digunakan telah memenuhi mutu yang ditetapkan. Pemenuhan mutu Eksipien dilakukan melalui pengujian seluruh parameter atau pengkajian risiko mutu Eksipien sesuai dengan ketentuan dalam pedoman ini. Aspek mutu pada Eksipien perlu dikaji karena dapat memengaruhi mutu produk jadi baik secara langsung dan tidak langsung. Dalam pelaksanaan pengkajian risiko mutu Eksipien, diperlukan sistem manajemen risiko mutu yang ditetapkan dan diterapkan dengan tepat untuk mengevaluasi dan mengendalikan risiko dalam produksi dan pengendalian mutu Eksipien tersebut. Berdasarkan hal tersebut, Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) perlu menyusun pedoman untuk memberikan panduan bagi pengawas dalam menilai kajian risiko mutu Eksipien yang dibuat oleh Industri Farmasi dan bagi Industri Farmasi dalam melakukan kajian risiko mutu Eksipien. Hasil kajian risiko dan mitigasinya mengacu pada ketentuan dalam Farmakope Indonesia dan/atau Suplemennya. Selain menjadi bagian pemenuhan terhadap standar dan/atau persyaratan mutu, pedoman ini juga dilaksanakan dalam rangka pemenuhan registrasi Obat, standar cara pembuatan Obat yang baik, dan/atau penarikan serta pemusnahan Obat yang tidak memenuhi standar dan/atau persyaratan keamanan, khasiat, mutu, dan label sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan. B. Tujuan Pedoman kajian risiko pemenuhan mutu Eksipien untuk produksi Obat digunakan sebagai acuan bagi:
4. 1.Industri Farmasi dalam melaksanakan pengkajian risiko pemenuhan mutu Eksipien untuk produksi Obat dan penilaian risiko untuk pemastian penerapan cara pembuatan Obat yang baik untuk produsen Eksipien;
5. 2.Badan Pengawas Obat dan Makanan dalam melaksanakan evaluasi terhadap hasil kajian risiko Industri Farmasi dalam rangka pengawasan Obat sebelum dan selama beredar. C. Ruang Lingkup Pedoman ini yang merupakan standar minimum yang berisi prinsip dan tahapan penilaian risiko Eksipien yang dapat menghasilkan tingkat risiko Eksipien, berdasarkan tipe dan penggunaan Eksipien serta berdasarkan tingkat risiko produsen Eksipien. Ruang lingkup pedoman berlaku untuk semua eksipien yang terdapat pada:
6. 1.Farmakope Indonesia dan Suplemennya.
7. 2.Farmakope lain yang berlaku secara internasional. Hasil kajian risiko yang dilakukan oleh Industri Farmasi diberikan pada saat proses registrasi sebagai pemenuhan standar dan persyaratan Farmakope Indonesia (FI) dan/atau standar lainnya dan tersedia untuk menjadi subjek review dalam pengawasan pemenuhan CPOB. Gambar 1. Alur Penilaian Risiko A. Menyediakan Prosedur dan Membentuk Tim Manajemen Risiko Mutu (termasuk Tanggung Jawab, Kualifikasi, dan Training) Prinsip-prinsip manajemen risiko mutu harus digunakan untuk menilai risiko yang ditimbulkan terhadap mutu, keamanan dan fungsi setiap Eksipien. Pelaksanaan manajemen risiko mutu dapat mengacu pada ICH Q9 on Quality Risk Management maupun pada Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan yang mengatur mengenai Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik pada Aneks 13 Manajemen Risiko Mutu. Tim manajemen risiko mutu biasanya dibentuk dari berbagai bagian yang terkait dengan Eksipien antara lain dari: mutu, pengembangan produk, regulatory, pengadaan, dan jika diperlukan medical dan Subject Matter Expert (SME) Manajemen Risiko Mutu. Tim harus dipimpin oleh seseorang yang memiliki pengetahuan, keterampilan, dan pelatihan mengenai tools dan teknik manajemen risiko (seperti pelatihan Manajemen Risiko Mutu dan/atau Pemastian Mutu) serta memiliki kompetensi dan wewenang untuk memfasilitasi proses tersebut. Personel tersebut bertanggung jawab untuk memastikan bahwa sistem manajemen risiko mutu berjalan dengan baik, mengkoordinasikan proses di berbagai bagian, dan menerapkan komunikasi yang efektif di seluruh organisasi. B. Menyiapkan Daftar Eksipien dari Tiap Produsen dan Mengelompokkan Eksipien Berdasarkan Fungsi dan Bentuk Sediaan Industri farmasi memiliki banyak pilihan Eksipien yang akan digunakan dimana Eksipien tersebut memiliki sifat berbeda dan digunakan dalam bentuk sediaan berbeda. Penilaian risiko untuk setiap Eksipien dalam setiap bentuk sediaan menjadi sangat penting. Oleh karena itu, pendekatan kategorisasi dapat digunakan untuk melakukan penilaian risiko awal dalam pendekatan bracketing. Sebagai tahap awal, dilakukan kategorisasi berdasarkan bentuk sediaan (misal: cair, emulsi, padat, semisolid) dan rute pemberian, misalnya oral, topikal, dan parenteral. Tahap selanjutnya, dilakukan kategorisasi berdasarkan sumber/asal eksipien, misalnya Eksipien yang bersumber dari hewan atau sintetis, serta pendekatan berdasarkan fungsi Eksipien. Pengkategorisasian Eksipien berdasarkan fungsi beserta contoh Eksipien tercantum pada:
a.National Formulary – Excipient USP;
b.<1059> Performance Excipient, USP. Tabel 1. Kategorisasi Eksipien merupakan contoh kategorisasi Eksipien berdasarkan fungsi pada bentuk sediaan tertentu. Tabel ini tidak mutlak dan tidak membatasi penggunaan Eksipien pada satu jenis bentuk sediaan atau rute pemberian. Tabel 1. Kategorisasi Eksipien Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan
1. 1.Tablet dan kapsul
a.Diluen/pengence r Meningkatkan volume atau bobot bentuk sediaan ● Berpengaruh pada disintegrasi/disolusi (baik larut dalam air atau tidak larut yang menyebabkan disintegrant dapat bekerja. ● Biasanya memiliki proporsi yang tinggi dalam formulasi, mempunyai pengaruh yang besar terhadap aliran & pemadatan. ● Eksipien yang sangat stabil. ● Dapat memiliki kadar air tinggi yang berdampak pada sterilitas
b.Penstabil/ Pendapar Mempertahankan pH sediaan ● pH dapat dapat mempengaruhi kelarutan zat aktif, oleh karena itu dapat mempengaruhi disolusi bentuk sediaan. ● Memiliki sifat fisika seperti diluent dan dapat mempengaruhi aliran/pemadatan. ● Biasanya ditambahkan untuk menjaga stabilitas zat aktif. ● Dapat memiliki kadar air tinggi yang berdampak pada sterilitas
c.Pengikat Memfasilitasi aglomerasi menjadi butiran selama pencampuran dengan cairan granulasi seperti air ● Memiliki dampak signifikan terhadap disintegrasi/disolusi dan pengolahan. ● Umumnya bersifat stabil dan meskipun higroskopis, eksipien ini digunakan dalam persentase rendah dalam formulasi
d.Penghancur Mendorong disintegrasi yang cepat menjadi unit-unit yang ● Memiliki dampak signifikan terhadap disintegrasi/disolusi dan pengolahan. Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan lebih kecil dan memungkinkan bahan obat larut lebih cepat ● Umumnya bersifat stabil dan meskipun higroskopis, eksipien ini digunakan dalam persentase rendah dalam formulasi
e.Lubrikan Mengurangi gaya gesek antar partikel ● Kadar dipilih secara khusus agar tidak berdampak pada disintegrasi/disolusi. ● Memiliki dampak signifikan terhadap aliran dan pemadatan. ● Umumnya bersifat stabil dan digunakan dalam persentase rendah dalam formulasi
f.Glidan Mendorong aliran serbuk ● Tidak berdampak pada disintegrasi/disolusi ● Memiliki dampak signifikan terhadap aliran dan pemadatan. ● Umumnya bersifat stabil dan digunakan dalam persentase rendah dalam formulasi
g.Anticaking agent Mengurangi caking atau penggumpalan yang dapat terjadi bila serbuk disimpan dalam jumlah besar
h.Pewarna Menghasilkan tampilan yang khas ● Memiliki dampak signifikan terhadap aliran dan pemadatan. ● Umumnya bersifat stabil dan digunakan dalam persentase rendah dalam formulasi
i.Cangkang kapsul Membuat serbuk dan cairan dapat diformulasikan untuk akurasi dosis serta untuk kemudahan transportasi ● Memiliki dampak signifikan terhadap aliran dan pemadatan. Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan ● Kontrol dimensi penting untuk kompatibilitas dengan peralatan pengisian kapsul. ● Stabilitas integritas cangkang kapsul berdampak pada stabilitas produk
j.Penyalut Menutupi rasa atau bau yang tidak enak, memperbaiki proses pencernaan dan penampilan, melindungi bahan aktif dari lingkungan dan memodifikasi pelepasan bahan aktif ● Kadar dipilih secara khusus agar tidak berdampak pada disintegrasi/disolusi. ● Dapat berdampak pada stabilitas produk
k.Plasticizer Ditambahkan ke bahan lain, biasanya polimer untuk membuat bahan tersebut fleksibel, tangguh, dan lebih mudah ditangani. ● Sebagai contoh, dispersi padat, seharusnya tidak berdampak pada disintegrasi/disolusi. ● Akan berdampak pada kemampuan proses. ● Bisa membuat sistem lebih mobile sehingga berdampak pada stabilitas
l.Perisa/pewangi Menutupi rasa atau bau dari zat aktif ● Tidak berdampak pada disintegrasi/disolusi ● Umumnya bersifat stabil dan digunakan dalam persentase rendah dalam formulasi
m.Release modifying agent (includes enteric coatings) Mengontrol pelepasan obat dalam formulasi pelepasan diperpanjang. ● Merupakan material yang kritikel untuk disolusi ● Untuk tablet matriks dalam jumlah besar dalam formulasi, sifat fisik mempengaruhi kemampuan proses. ● Umumnya bersifat stabil dan higroskopis Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan
1. 2.Oral likuid a. pH modifier (Acidifying / Alkalizing / Buffering agents) Mengontrol pH larutan obat untuk: 1) menjaga pH mendekati pH cairan tubuh untuk menghindari iritasi 2) meningkatkan stabilitas obat yang bergantung pada pH 3) mengontrol kelarutan kesetimbangan asam atau basa lemah 4) menjaga konsistensi keadaan ionisasi molekul selama analisis kimia. ● Mungkin penting untuk kelarutan obat dan paparan in-vivo. ● Tidak berdampak pada pemrosesan. ● Mungkin penting untuk menjaga stabilitas zat aktif
b.Wetting and/or Solubilising Agent Melarutkan molekul yang tidak larut ● Mungkin penting untuk kelarutan obat dan paparan in-vivo. ● Dapat berdampak pada pemrosesan ● Profil cemaran dapat berdampak pada stabilitas produk
c.Pengawet antimikroba Digunakan untuk membunuh atau menghambat pertumbuhan bakteri, kapang, dan khamir dalam sediaan ● Tidak mempengaruhi paparan in-vivo atau kemampuan pemrosesan ● Ditambahkan untuk menjaga dan memberikan stabilitas produk
d.Agen pengkelat dan/atau pengompleks Menghilangkan ion-ion dari larutan untuk meminimalisir atau mengeliminasi kemampuan untuk bereaksi dengan unsur lain dan/atau presipitasi ● Meningkatkan stabilitas produk ● Dapat berdampak pada proses produksi maupun bioavailabilitas Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan
e.Antioksidan Digunakan sebagai penstabil in vitro sediaan farmasi untuk mengurangi proses oksidatif. ● Meningkatkan stabilitas produk ● Tidak berdampak pada proses produksi maupun bioavailabilitas
f.Pemanis Mempermanis bentuk sediaan oral dan untuk menutupi rasa tidak enak ● Tidak mempengaruhi paparan in-vivo atau kemampuan pemrosesan ● Umumnya bersifat stabil dan digunakan dalam persentase rendah dalam formulasi
1. 3.Semisolida, topikal, dan supositoria
a.Basis supositoria Digunakan dalam produksi supositoria (untuk pemberian secara rektal) dan pessaria (untuk pemberian secara vaginal) Dapat berpengaruh terhadap pemrosesan
b.Suspending dan/atau Viscosity - Increasing Agent Menstabilisasi sistem disperse (contoh: suspensi atau emulsi), untuk mengurangi laju transpor zat terlarut atau partikel, atau untuk menurunkan fluiditas formulasi cair. ● Dapat berpengaruh pada penghantaran dosis, kemampuan pemrosesan, dan stabilitas ● Polimer yang larut air meningkatkan risiko untuk sterilitas
c.Basis salep Berfungsi sebagai vehicle untuk pengaplikasian bahan obat secara topikal dan juga sebagai emolien dan bahan pelindung kulit. ● Tidak mempengaruhi paparan, dapat berdampak pada pemrosesan, sedikit berdampak pada stabilitas ● Polimer yang larut air meningkatkan risiko untuk sterilitas
d.Stiffening agent Meningkatkan viskositas atau kekerasan dari salep dan krim ● Tidak mempengaruhi paparan, dapat berdampak pada pemrosesan, sedikit berdampak pada stabilitas ● Polimer yang larut air meningkatkan risiko untuk sterilitas Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan
e.Emolien Untuk memberikan pelumasan, kemudahan penyebaran, tekstur dan pelunakan kulit dan untuk melawan potensi dampak iritasi dari surfaktan pada kulit. Dapat mempengaruhi paparan dan pemrosesan
1. 4.Parenteral a. Pharmaceutical water Digunakan sebagai pelarut, vehicle, pengencer atau pengisi pada beberapa produk obat, terutama yang akan digunakan dalam bentuk larutan ● Tidak mempengaruhi paparan atau pemrosesan ● Tidak berdampak pada stabilitas
b.Diluen/ pengencer Formulasi cair: pelarut atau pembawa. Formulasi terliofilisasi: suatu bahan yang menghasilkan lyophilised cake dengan integritas struktur yang kokoh dan untuk mencegah kehilangan obat akibat blow out. Selain itu, untuk memfasilitasi pengeringan yang efisien dan untuk menyediakan matriks formulasi yang stabil secara fisik dan kimia. ● Tidak mempengaruhi paparan ● Dapat mempengaruhi pemrosesan secara signifikan ● Jumlah yang besar dalam sediaan dapat mempengaruhi stablilitas dan sterilitas
c.Tonicity- adjusting agent Menghindari krenasi atau hemolisis sel darah merah dan untuk mengurangi rasa sakit dan ketidaknyamanan Dapat mempengaruhi paparan Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan jika larutan disuntikkan atau dimasukkan ke mata atau hidung.
d.Solubilizer Membantu disolusi molekul yang sukar larut ● Dapat mempengaruhi kelarutan obat dan paparan in-vivo dan pemrosesan ● Profil cemaran dapat berdampak pada stabilitas produk
e.Pengawet antimikroba Digunakan untuk mencegah atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme yang dapat menimbulkan risiko kontaminasi atau degradasi produk obat. ● Tidak mempengaruhi paparan in-vivo atau kemampuan pemrosesan ● Ditambahkan untuk menjaga dan memberikan stabilitas produk
f.Antioksidan Digunakan sebagai penstabil in vitro sediaan farmasi untuk mengurangi proses oksidatif. ● Meningkatkan stabilitas produk ● Tidak berdampak pada proses produksi maupun bioavailabilitas
g.pH adjusters dan buffering agents Mengontrol pH larutan obat untuk: 1) menjaga pH mendekati pH cairan tubuh untuk menghindari iritasi 2) meningkatkan stabilitas obat yang bergantung pada pH 3) mengontrol kelarutan kesetimbangan asam atau basa lemah ● Mungkin penting untuk kelarutan obat dan paparan in-vivo. ● Tidak berdampak pada pemrosesan. ● Mungkin penting untuk menjaga stabilitas zat aktif Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan 4) menjaga konsistensi keadaan ionisasi molekul selama analisis kimia.
h.Adjuvan Komponen yang mempotensiasi respon imun terhadap suatu antigen dan/atau memodulasinya menuju respon imun yang diinginkan (garam mineral, misalnya aluminium hidroksida dan gel aluminium atau kalsium fosfat, emulsi minyak dan formulasi berbasis surfaktan, dll.) Ditambah untuk membantu dan meningkatkan efek farmakologis suatu obat atau meningkatkan kemampuan antigen untuk merangsang sistem kekebalan tubuh”
1. 5.Aerosol Propelan Propelan adalah senyawa yang memiliki bentuk gas dalam kondisi ruang. Propelan digunakan untuk menyediakan kekuatan untuk mengeluarkan isi dari wadah. Kritikal untuk penghantaran dosis
2. 6.Serbuk inhalasi (Inhalation powders/Dry powder inhaler (DPI))
a.Pembawa Pembawa digunakan untuk membantu menyimpan bahan aktif di paru-paru dan memiliki peran sekunder dalam mengencerkan bahan aktif untuk memastikan bahwa dosis dapat diukur dengan tepat. Digunakan untuk mendorong pengendapan obat ke dalam paru-paru untuk penetrasi atau penyerapan yang lebih baik di lokasi paru-paru yang sesuai. Selain itu, pembawa digunakan untuk menurunkan konsentrasi zat aktif sehingga zat aktif diberi dosis yang cukup dan seragam. Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan
b.Cangkang kapsul DPI Cangkang kapsul biasanya digunakan dalam DPI untuk menampung jumlah dosis dan menjaga serbuk inhalasi dalam DPI. Penggunaan cangkang kapsul dapat mempercepat pengembangan sediaan farmasi karena tidak memerlukan alat yang rumit dan dapat menggunakan bahan atau formulasi obat yang telah diukur sebelumnya. Cangkang kapsul tidak boleh terpecah menjadi bagian- bagian yang dapat dihirup dan harus tetap utuh setelah cangkangnya pecah agar serbuknya dapat terhirup.
1. 7.Sediaan Mata a. Pengawet antimikroba Sistem pengawet bertindak sebagai pengaman untuk membunuh atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme yang mungkin secara tidak sengaja masuk ke dalam produk setelah proses pembuatan, baik selama penyimpanan ataupun selama penggunaan. Pengawet antimikroba memiliki beberapa mekanisme kerja.
2. 1.Senyawa amonium kuarterner: dapat mempengaruhi membran sel mikroba melalui interaksi muatan dengan fosfolipid yang menyebabkan kerusakan pada membran sel.
3. 2.Paraben: mengganggu intergritas dari membran sel
4. 3.Alkohol, seperti klorbutanol dan benzil alcohol melalui pelarutan membran lipid dan denaturasi protein.
5. 4.N-[3-(Dimethylamino) propyl]tetradecanamide: memiliki efektivitas antimikroba yang lebih baik terhadap fungi dan protozoa dibandingkan dengan senyawa amonium kuarterner. Memiliki fungsi yang sama seperti senyawa amonium kuarterner yaitu mengganggu integritas membran plasma. Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan
6. 5.Asam sorbat: bekerja dengan cara mereduksi gugus sulfhidril dari protein.
7. 6.Hipoklorit: agen pengoksidasi kuat
8. 7.Kloramin: reaksi kloramin dengan gugus amina dari protein dapat menyebabkan perubahan konformasi dan menyebabkan hilangnya aktivitas protein.
b.Polimer untuk penggunaan pada sediaan mata Polimer yang digunakan pada sediaan mata berfungsi untuk meningkatkan retensi bahan aktif dengan mengurangi jumlah produk yang hilang dari mata saat pasien berkedip. Selain itu, polimer juga dapat menjadi komponen air mata buatan. Sebagian besar polimer yang larut dalam air yang biasa digunakan sebagai bahan pembentuk film dalam sediaan mata dapat dikategorikan sebagai berikut: 1) zat berbasis selulosa, 2) gums yang diproduksi secara biologis, dan 3) zat yang diproduksi secara sintetis. Dapat digunakan sebagai zat pengubah viskositas untuk mengurangi aliran produk, sehingga memperlambat laju kehilangan produk setelah pemberian. Bentuk Sediaan Fungsi Deskripsi Keterangan
1. 8.Transdermal dan patches
a.Adhesive/pereka t Sistem penghantaran obat topikal (misalnya transdermal atau patch kulit) memerlukan penggunaan perekat untuk menjaga kontak antara sistem penghantaran obat yang diterapkan dan kulit. Perekat dapat disisipkan sebagai lapisan terpisah antara matriks formulasi dan permukaan kulit, digabungkan sebagai bagian dari matriks formulasi itu sendiri, atau diaplikasikan pada pinggiran sistem penghantaran topikal.
b.Agen pembentuk film Agen pembentuk film yang digunakan sebagai matriks formulasi dari sistem penghantaran obat topical (misalnya transdermal atau patch kulit) atau bersama dengan sistem tersebut terdiri dari film yang fleksibel, tidak lengket namun melekat, seluruhnya atau sebagian, diaplikasikan pada permukaan kulit. C. Menyediakan Data Internal tentang Pemasok Industri Farmasi mengumpulkan data internal tentang pemasok yang didapatkan dari kualifikasi pemasok, penilaian berkala/periode pemasok, dan rantai pasok. Industri Farmasi harus mencantumkan informasi, risiko dan mitigasi risiko terkait pemasok jika terdapat hal-hal berikut, namun tidak terbatas pada:
1. 1.bahan baku didapatkan bukan dari produsen langsung atau bukan dari distributor pertama;
2. 2.bahan baku yang tersedia pada saat penyedia lain menginformasikan adanya kesulitan pasokan; Produsen bahan baku yang diproduksi oleh produsen memiliki izin lain misal izin sebagai produsen obat hewan dan/atau bahan kimia lain dimana bahan baku digunakan secara luas pada semua sektor. Hal-hal yang perlu dipertimbangkan dalam identifikasi sumber risiko harus mencakup, namun tidak terbatas pada:
3. 1.ensefalopati spongiform menular (TSE);
4. 2.potensi kontaminasi virus;
5. 3.potensi kontaminasi mikrobiologi atau endotoksin/pirogen;
6. 4.potensi adanya cemaran yang berasal dari bahan baku, atau yang dihasilkan sebagai bagian dari proses dan terbawa ke dalam produk;
7. 5.jaminan sterilitas dari bahan yang diklaim steril
8. 6.potensi adanya cemaran yang terbawa dari proses lain, karena tidak adanya peralatan dan/atau fasilitas khusus;
9. 7.pengendalian lingkungan dan kondisi penyimpanan/transportasi termasuk manajemen rantai dingin (jika sesuai);
10. 8.kompleksitas rantai pasok;
11. 9.stabilitas Eksipien;
12. 10.integritas kemasan. Selain itu, Industri Farmasi harus mempertimbangkan penggunaan dan fungsi dari masing-masing Eksipien, antara lain sebagai berikut:
13. 1.bentuk sediaan farmasi dan penggunaan Obat yang mengandung Eksipien;
14. 2.fungsi Eksipien dalam formulasi, misalnya pelumas dalam produk tablet atau bahan pengawet dalam formulasi sediaan cair, dll.;
15. 3.proporsi Eksipien dalam komposisi obat jadi;
16. 4.asupan harian Eksipien yang diberikan bersama obat jadi kepada pasien;
17. 5.cacat mutu/pemalsuan yang diketahui, baik secara global maupun di tingkat perusahaan lokal yang terkait dengan Eksipien;
18. 6.apakah Eksipien merupakan komposit;
19. 7.dampak yang diketahui atau potensial pada atribut mutu kritis dari obat jadi;
20. 8.faktor lain yang diidentifikasi atau diketahui relevan untuk menjamin keselamatan pasien. Tabel 2-4 digunakan sebagai panduan Industri Farmasi dalam menentukan parameter dan skor dari masing-masing komponen risiko Eksipien. Pada masing-masing komponen diberikan kode dan nomor pada setiap parameter, sebagai contoh: kode S1 menggambarkan parameter pertama dalam aspek keamanan terkait Spongiform ensefalopati, kemudian dari masing-masing parameter diberikan skor dari satu sampai tiga. Tabel 2. Komponen Risiko Eksipien Berdasarkan Aspek Keamanan1 Komponen Risiko Skor S1 Spongiform ensefalopati Bahan baku yang berasal dari hewan tidak digunakan untuk produksi Eksipien 1 Bahan baku yang berasal dari hewan digunakan untuk produksi Eksipien 3 S2 Potensi kontaminasi virus Tidak mungkin terjadi 1 Mungkin terjadi tetapi tidak signifikan untuk bentuk sediaan tertentu 2 Mungkin terjadi dan signifikan untuk jenis sediaan tertentu 3 S3 Potensi kontaminasi mikrobiologi atau endotoksin/pirogen Eksipien berasal dari hasil sintesis dan resisten terhadap kontaminasi mikroba 1 Dapat terjadi, tetapi tidak signifikan untuk bentuk sediaan tersebut 2 Dapat terjadi dan signifikan untuk bentuk sediaan tersebut. Bahan baku berasal dari hewan dan/atau tanaman digunakan dalam proses produksi Eksipien atau Eksipien digunakan sebagai substrat dan dapat menstimulasi pertumbuhan mikroorganisme 3 S4 Potensi terdapatnya cemaran yang berasal dari bahan baku (misal: aflatoksin atau pestisida) Bahan baku yang berasal dari tanaman tidak digunakan dalam produksi Eksipien 1 Bahan baku yang berasal dari tanaman digunakan dalam produksi Eksipien 3 S5 Potensi terbentuknya cemaran sebagai bagian dari proses dan carry over (contoh: residual solvent dan katalis) Potensi rendah untuk jenis cemaran tersebut 1 Potensi tinggi untuk jenis cemaran tersebut 3 S6 Jaminan sterilitas untuk Eksipien yang diklaim harus steril Sterilitas Eksipien terjamin 1 Terdapat masalah dalam menjamin sterilitas Eksipien 2 Sterilitas Eksipien tidak terjamin 3 Catatan: Dalam kondisi produk tidak menggunakan Eksipien yang diklaim steril (sterile grade), parameter S6 tidak diperhitungkan dalam penilaian S7 Potensi terbawanya cemaran dari proses lain yang berasal dari tidak adanya peralatan dan/atau fasilitas khusus Potensi rendah untuk jenis cemaran tersebut 1 Potensi tinggi untuk jenis cemaran tersebut 3 Tabel 3. Komponen Risiko Eksipien Berdasarkan Aspek Mutu1 Komponen Risiko Skor Q1 Pengendalian kondisi transportasi dan penyimpanan, meliputi manajemen rantai dingin Tidak ada kasus ketidaksesuaian kondisi transportasi dan penyimpanan selama pengiriman 1 Terdapat satu kasus ketidaksesuaian kondisi transportasi dan penyimpanan selama pengiriman 2 Terdapat lebih dari satu kasus ketidaksesuaian kondisi transportasi dan penyimpanan selama pengiriman 3 Q2 Kompleksitas rantai pasok Rantai pasok langsung dari produsen Eksipien 1 Pasokan melalui satu distributor 2 Pasokan melalui dua atau lebih distributor 3 Q3 Stabilitas Eksipien Tidak terdapat isu stabilitas Eksipien 1 Terdapat isu stabilitas Eksipien 3 Q4 Jaminan integritas kemasan Tidak ada kerusakan kemasan atau kegagalan integritas yang teridentifikasi 1 Terdapat sedikit kasus kerusakan kemasan yang teridentifikasi 2 Terdapat beberapa kasus kerusakan kemasan yang teridentifikasi 3 Q5 Terhadap kerusakan mutu Eksipien atau pemalsuan, yang teridentifikasi baik di tingkat global dan perusahaan lokal Tidak ada kerusakan dan pemalsuan yang teridentifikasi 1 Terdapat satu kerusakan yang teridentifikasi 2 Terdapat pemalsuan yang teridentifikasi 3 Q6 Hasil dari pengendalian sterilitas untuk Eksipien yang diklaim harus steril Tidak terdapat kasus ketidaksesuaian Eksipien untuk parameter tersebut 1 Sekurang-kurangnya terdapat satu kasus ketidaksesuaian Eksipien untuk parameter tersebut 3 Catatan: Dalam kondisi produk tidak menggunakan Eksipien yang diklaim steril (sterile grade), parameter Q6 tidak diperhitungkan dalam penilaian Q7 Terdapat kerusakan pada Eksipien selama periode pelaporan, yang teridentifikasi dalam pengendalian input Proporsi kerusakan yang teridentifikasi kurang dari 1% 1 Proporsi kerusakan yang teridentifikasi antara 1% - 10% 2 Proporsi kerusakan yang teridentifikasi lebih dari 10% 3 Q8 Hasil dari pengendalian input untuk atribut mutu kritis dari Eksipien (misalnya: identifikasi, pirogenisitas, dan toksisitas) Tidak terdapat kasus ketidaksesuaian Eksipien untuk parameter tersebut 1 Sekurang-kurangnya terdapat satu kasus ketidaksesuaian dari Eksipien 3 Komponen Risiko Skor Q9 Hasil dari pengendalian input untuk atribut mutu yang signifikan dari Eksipien (misalnya: penetapan kadar, cemaran, kemurnian mikrobiologi) Tidak terdapat kasus ketidaksesuaian Eksipien untuk parameter tersebut 1 Sekurang-kurangnya terdapat satu kasus ketidaksesuaian Eksipien untuk parameter tersebut 3 Tabel 4. Komponen Risiko Eksipien Berdasarkan Aspek Fungsi1 Komponen Risiko Skor F1 Bentuk sediaan dan rute pemberian obat jadi Rute pemberian selain: 1) rute pemberian oral, inhalasi dan nasal yang tidak diklaim steril, dan 2) sediaan steril 1 Rute pemberian oral, inhalasi dan nasal yang tidak diklaim steril 2 Sediaan steril 3 F2 Fungsi teknologi Eksipien dalam komposisi obat jadi Catatan: - Jika Eksipien tersebut terdapat pada EP/BP, maka informasi terkait spesifikasi dan karakteristik fungsional eksipien terdapat pada monografi tersebut. - Jika Eksipien tersebut tidak terdapat pada EP/BP, maka karakteristik fungsional Eksipien perlu dikaji dan ditetapkan secara mandiri. Tidak terdapat atau terdapat satu karakteristik fungsional yang berhubungan dengan fungsi Eksipien dalam obat jadi dipersyaratkan sebagai spesifikasi monografi farmakope 1 Tidak lebih dari dua karakteristik fungsional yang berhubungan dengan fungsi Eksipien dalam obat jadi dipersyaratkan sebagai spesifikasi monografi farmakope 2 Tiga atau lebih karakteristik fungsional yang berhubungan dengan fungsi Eksipien dalam obat jadi dipersyaratkan sebagai spesifikasi monografi farmakope 3 F3 Proporsi Eksipien dalam komposisi obat jadi Proporsi Eksipien tidak lebih dari 10% 1 Proporsi Eksipien antara 10% - 40% 2 Proporsi Eksipien lebih dari 40% 3 F4 Asupan harian Eksipien yang diberikan bersama obat jadi kepada pasien Asupan harian sampai dengan 100 mg 1 Asupan harian antara 100 mg – 500 mg 2 Asupan harian lebih dari 500 mg 3 F5 Apakah Eksipien merupakan suatu campuran Eksipien bukan merupakan campuran, tetapi merupakan senyawa tunggal 1 Eksipien merupakan campuran dari dua senyawa tunggal 2 Komponen Risiko Skor Eksipien merupakan campuran lebih dari dua senyawa tunggal 3 F6 Dampak dari fungsi Eksipien dalam menyediakan persyaratan bioavailibilitas terhadap produk jadi Eksipien tidak berdampak pada persyaratan bioavailibilitas 1 Fungsi Eksipien secara langsung berdampak dalam menyediakan persyaratan bioavailibilitas pada produk jadi 3 F7 Potensi dampak eksipien yang berpengaruh terhadap atribut mutu kritis obat jadi Obat jadi memenuhi kriteria spesifikasi meskipun proporsi eksipien diubah sebesar ±50% dari nominal 1 Obat jadi memenuhi kriteria spesifikasi meskipun proporsi eksipien diubah sebesar ±25% dari nominal 2 Obat jadi memenuhi kriteria spesifikasi meskipun proporsi eksipien diubah sebesar ±10% dari nominal 3 1Pidpruzhnykov, Y., et.al., 2018. A New Method for Risk Assessment of Pharmaceutical Excipients. Advancing Development & Manufacturing Pharmaceutical Technology. Tingkat risiko Eksipien dihitung dengan menggunakan pendekatan sebagai berikut: Tingkat Risiko Eksipien (TRE) = S x Q x F Nilai S, Q, dan F adalah nilai rata-rata yang didapat dari masing- masing komponen (Tabel 2-4). Dengan menggunakan skala yang tercantum pada Tabel 2-4 untuk masing-masing komponen, maka nilai maksimum dan minimum tingkat risiko Eksipien adalah sebagai berikut: TRE maksimum = 3 x 3 x 3 = 27 TRE minimum = 1 x 1 x 1 = 1 Dengan menggunakan pendekatan tersebut, tingkat risiko masing- masing Eksipien dalam setiap obat jadi dikategorikan sebagai berikut: ● Tingkat risiko rendah = 1 ≤ TRE < 6 ● Tingkat risiko sedang = 6 ≤ TRE < 12 ● Tingkat risiko tinggi = 12 ≤ TRE ≤ 27 B. Penilaian Risiko Berdasarkan Produsen Eksipien Setelah dilakukan penilaian berdasarkan tipe dan penggunaan Eksipien, langkah selanjutnya adalah melakukan analisis gap GMP yang diperlukan terhadap aktivitas dan kemampuan produsen Eksipien. Data/bukti untuk mendukung analisis gap harus diperoleh melalui audit atau dari informasi yang diterima dari produsen Eksipien. Industri Farmasi melaksanakan audit pemasok sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan berdasarkan prinsip manajemen risiko dan prinsip kehati-hatian (due diligence). Sertifikat sistem mutu dan/atau GMP yang dimiliki oleh produsen Eksipien dan standar yang menjadi dasar pemberiannya harus dipertimbangkan kesesuaiannya berdasarkan standar yang berlaku, misal WHO Technical Report Series 1052 – Annex 2 WHO good manufacturing practices for excipients used in pharmaceutical products. Sehingga meskipun produsen Eksipien sudah memiliki sertifikat GMP, sebagai bagian dari tanggung jawab Industri Farmasi terhadap pemenuhan mutu Obat maka tetap perlu mendokumentasikan gap yang diidentifikasi antara persyaratan GMP dan aktivitas serta kemampuan produsen Eksipien. Selanjutnya, Industri farmasi harus melakukan penilaian risiko untuk menentukan profil risiko, misalnya risiko rendah, risiko sedang, atau risiko tinggi, untuk produsen Eksipien tersebut. Industri Farmasi harus memiliki serangkaian strategi untuk berbagai profil risiko tersebut mulai dari keberterimaan risiko melalui pengendalian dan penolakan risiko. Strategi pengendalian risiko harus ditetapkan misalnya audit, pengambilan dokumen dan pengujian. Tabel 5 digunakan sebagai panduan Industri Farmasi dalam menentukan parameter dan skor dari komponen risiko Eksipien berdasarkan produsen Eksipien. Komponen risiko yang terdapat dalam Tabel 5 merupakan komponen minimum GMP yang dapat berubah disesuaikan dengan sumber, rantai pasok, penggunaan Eksipien. Tabel 5. Komponen Risiko Eksipien Berdasarkan Produsen Eksipien Komponen Risiko Skor M1 Pembentukan dan penerapan Sistem Manajemen Mutu/ Pharmaceutical Quality System (PQS) yang efektif Terdapat Sistem Manajemen Mutu yang sudah diimplementasikan secara konsisten dan efektif 0 Tidak terdapat Sistem Manajemen Mutu yang sudah diimplementasikan secara konsisten dan efektif 1 M2 Personel yang kompeten dan terkualifikasi Terdapat personel yang kompeten dan terkualifikasi 0 Tidak terdapat personel yang kompeten dan terkualifikasi 1 M3 Penetapan uraian tugas yang jelas pada level jabatan manager, supervisor, dan staff yang bertanggung jawab terhadap aktivitas produksi, pengawasan dan pemastian mutu Terdapat uraian tugas yang jelas pada berbagai level jabatan yang bertanggung jawab terhadap aktivitas produksi, pengawasan dan pemastian mutu 0 Tidak terdapat uraian tugas yang jelas pada berbagai level jabatan yang bertanggung jawab terhadap aktivitas produksi, pengawasan dan pemastian mutu 1 M4 Program pelatihan untuk semua karyawan yang terlibat dalam aktivitas produksi, pengawasan dan pemastian mutu (termasuk namun tidak terbatas pada petugas yang bertanggung jawab melakukan pembersihan, teknisi, maintenance, laboratorium, pengadaan, SHE, dan Technical Support Services) Terdapat program pelatihan yang terimplementasi secara konsisten untuk semua karyawan 0 Tidak terdapat program pelatihan yang terimplementasi secara konsisten untuk semua karyawan 1 Komponen Risiko Skor M5 Program pelatihan yang berkaitan dengan sanitasi dan hygiene perorangan Terdapat program pelatihan yang berkaitan dengan sanitasi dan hygiene perorangan 0 Tidak terdapat program pelatihan yang berkaitan dengan sanitasi dan hygiene perorangan 1 M6 Penyediaan dan pemeliharaan fasilitas dan peralatan yang sesuai dengan kegiatan operasional Terdapat penyediaan dan pemeliharaan fasilitas dan peralatan yang sesuai dengan kegiatan operasional 0 Tidak terdapat penyediaan dan pemeliharaan fasilitas dan peralatan yang sesuai dengan kegiatan operasional 1 M7 Sistem dokumentasi yang mencakup semua proses dan spesifikasi untuk berbagai kegiatan operasional (produksi, pengawasan dan pemastian mutu) Terdapat sistem dokumentasi yang mencakup semua proses dan spesifikasi untuk berbagai kegiatan operasional 0 Tidak terdapat sistem dokumentasi yang mencakup semua proses dan spesifikasi untuk berbagai kegiatan operasional 1 M8 Sistem untuk melakukan ketertelusuran bahan awal yang digunakan Terdapat sistem untuk ketertelusuran bahan awal yang digunakan 0 Tidak terdapat sistem untuk ketertelusuran bahan awal yang digunakan 1 M9 Program kualifikasi pemasok Terdapat program kualifikasi pemasok 0 Tidak terdapat program kualifikasi pemasok 1 M10 Sistem pengawasan mutu eksipien dan penanggung jawab yang independen dari kegiatan produksi untuk pelulusan bets Terdapat sistem pengawasan mutu eksipien dan penanggung jawab yang independen 0 Tidak terdapat sistem pengawasan mutu eksipien dan penanggung jawab yang independen 1 M11 Penyimpanan catatan kedatangan bahan awal dan penyimpanan sampel pertinggal bahan awal selama periode Komponen Risiko Skor yang disyaratkan pada Panduan PIC/S tentang Cara Pembuatan Obat yang Baik, Bagian II Terdapat penyimpanan catatan kedatangan bahan awal dan penyimpanan sampel pertinggal bahan awal 0 Tidak terdapat penyimpanan catatan kedatangan bahan awal dan penyimpanan sampel pertinggal bahan awal) 1 M12 Sistem untuk memastikan bahwa kegiatan yang dikontrakkan sesuai dengan perjanjian kontrak kerjasama Terdapat sistem untuk memastikan bahwa kegiatan yang dikontrakkan sesuai dengan perjanjian kontrak kerjasama 0 Tidak terdapat sistem untuk memastikan bahwa kegiatan yang dikontrakkan sesuai dengan perjanjian kontrak kerjasama 1 M13 Pemeliharaan sistem yang efektif terhadap penanganan keluhan pelanggan yang ditinjau dan dapat ditarik kembali (recall) Terdapat pemeliharaan sistem yang efektif terhadap penanganan keluhan pelanggan 0 Tidak terdapat pemeliharaan sistem yang efektif terhadap penanganan keluhan pelanggan 1 M14 Sistem manajemen perubahan dan penyimpangan Terdapat sistem manajemen perubahan dan penyimpangan 0 Tidak terdapat sistem manajemen perubahan dan penyimpangan 1 M15 Program inspeksi diri Terdapat program inspeksi diri 0 Tidak terdapat program inspeksi diri 1 M16 Pengendalian lingkungan dan kondisi penyimpanan Terdapat pengendalian lingkungan dan kondisi penyimpanan 0 Tidak terdapat pengendalian lingkungan dan kondisi penyimpanan 1 Dengan menggunakan skala yang tercantum pada Tabel 5 untuk masing-masing komponen, maka nilai maksimum dan minimum yang didapat dari total penjumlahan dari setiap parameter tingkat risiko produsen (TRP) Eksipien adalah sebagai berikut: TRP maksimum = 16 TRP minimum = 0 Dengan menggunakan pendekatan tersebut, tingkat risiko produsen masing-masing Eksipien dalam setiap obat jadi dikategorikan sebagai berikut: ● Tingkat risiko rendah = 0≤TRP <4 ● Tingkat risiko sedang = 4≤TRP <8 ● Tingkat risiko tinggi = 8≤TRP <16 C. Melakukan penilaian Tingkat Risiko Eksipien Total (TRET) Setelah melakukan penilaian risiko Eksipien berdasarkan tipe dan penggunaan (diperoleh nilai TRE) serta profil risiko produsen Eksipien (diperoleh nilai TRP) seperti pada Tahap 4, Industri Farmasi melanjutkan penilaian Tingkat Risiko Eksipien Total (TRET). Selanjutnya, Tabel 6 digunakan untuk melakukan penilaian akhir tingkat risiko Eksipien. Tabel 6. Penilaian Tingkat Risiko Eksipien Total (TRET) Profil Risiko Produsen Eksipien Tipe dan Penggunaan Rendah Sedang Tinggi Tinggi Sedang Tinggi Tinggi Sedang Rendah Sedang Tinggi Rendah Rendah Rendah Sedang Penilaian Tingkat Risiko Eksipien Total (TRET) menjadi bagian dari langkah mitigasi risiko Eksipien sesuai dengan klasifikasi yang terdapat pada ketentuan dalam Farmakope Indonesia dan/atau Suplemennya. Dengan disusunnya pedoman ini, diharapkan dapat memberikan panduan yang jelas bagi Industri Farmasi dalam melaksanakan kajian risiko pemenuhan mutu eksipien untuk produksi Obat dan Badan Pengawas Obat dan Makanan dalam melaksanakan evaluasi terhadap hasil kajian risiko Industri Farmasi dalam rangka pengawasan Obat sebelum dan selama beredar. Implementasi pedoman ini diharapkan dapat menjaga mutu Eksipien yang digunakan dalam produksi Obat sehingga meningkatkan kepercayaan masyarakat terhadap Obat yang diproduksi dan beredar di Indonesia. KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN, ttd. TARUNA IKRAR LAMPIRAN III PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN NOMOR 9 TAHUN 2025 TENTANG PEDOMAN KAJIAN RISIKO KEAMANAN DAN/ATAU MUTU OBAT DAN BAHAN OBAT PEDOMAN KAJIAN RISIKO PENGUJIAN MIKROBIOLOGI BAHAN OBAT UNTUK PRODUKSI OBAT Pada lampiran <54> tersebut, terdapat kriteria keberterimaan batas mikroba untuk bahan baku nonsteril sebesar 103 koloni per gram atau koloni per mL untuk Angka Lempeng Total (ALT) dan 102 koloni per gram atau koloni per mL untuk Angka Kapang Khamir (AKK). Ketentuan dalam lampiran <54> bersifat umum sehingga memerlukan penjelasan lebih lanjut untuk Bahan Obat yang sudah tersedia monografinya namun tidak mempersyaratkan batas mikroba, maupun untuk Bahan Obat yang monografinya tidak tersedia pada kompendial manapun. Risiko keberadaan mikroba pada masing-masing Bahan Obat berbeda- beda dan dapat dipengaruhi oleh sumber Bahan Obat, proses produksi, maupun pengemasan sehingga kebutuhan pengujian mikrobiologi pada masing-masing Bahan Obat akan berbeda. Berdasarkan hal tersebut, BPOM perlu menyusun Pedoman Kajian Risiko Pengujian Mikrobiologi Bahan Obat untuk Produksi Obat. B. Tujuan Pedoman ini bertujuan untuk memberikan panduan bagi Industri Farmasi dan Badan Pengawas Obat dan Makanan dalam menilai kebutuhan pengujian mikrobiologi pada bahan obat. C. Ruang Lingkup Pelaksanaan pengujian mikrobiologi pada Bahan Obat non steril untuk penggunaan farmasi dilakukan sesuai dengan monografi. Pedoman ini merupakan standar minimum yang berlaku untuk Bahan Obat yang sudah tersedia monografinya namun tidak mempersyaratkan batas mikroba maupun untuk Bahan Obat yang monografinya tidak tersedia pada kompendial manapun. Gambar 2. Diagram Alir Kajian Risiko Pengujian Mikrobiologi pada Bahan Obat Dengan disusunnya pedoman ini, diharapkan dapat memberikan panduan yang jelas bagi Industri Farmasi dan BPOM dalam mengimplementasikan pengujian batas mikroba Bahan Obat nonsteril. Implementasi pedoman ini diharapkan dapat memperkuat sistem pengawasan Obat sebelum dan selama beredar dalam rangka melindungi kesehatan masyarakat secara optimal. KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN, ttd. TARUNA IKRAR

Isi peraturan

Teks8PDFHirarki

Memuat teks peraturan…